DeepStrataAge：一种可解释的深度学习时钟，揭示分阶段与性别分化的DNA甲基化衰老动力学

为什么你的出生证明不能说明全部情况

两个人都为60岁，但一个跑马拉松，另一个却在日常活动中感到吃力。这种差异不仅反映了生活年限，还反映了体内器官和系统的老化程度。科学家越来越多地转向DNA上的微小化学标记——即DNA甲基化——来读取这种隐藏的“生物年龄”。支撑DeepStrataAge的研究提出了一种更精确的读取方法，不仅揭示我们衰老的速度，还能识别身体经历重大衰老“阶段”的时间点，并显示这些阶段在男性与女性之间如何不同。

在血液中读取年龄

DNA甲基化时钟像生物学的法医工具：它们扫描我们DNA上数十万个位点的化学标签，这些标签会随着生命的推移以可预测的方式改变。早期的时钟依赖简单的统计方法，假设每个DNA位点独立且以线性方式推动年龄估计上升或下降。这些方法出乎意料地准确，但常常遗漏更复杂的模式，也难以提供生物学上的解释。DeepStrataAge采用了不同的方法。研究人员训练了一个深度神经网络——一种受神经元连接启发的机器学习模型——从超过29,000份血液样本的甲基化模式中学习，估算个体年龄的平均误差不到两年，优于许多现有的流行时钟。

发现衰老阶段，而不仅仅是一条斜率

团队并未将衰老视为平滑的线性衰退，而是探问是否存在身体分子系统以波动方式重组的不同阶段。借助称为SHAP的方法（解释哪些DNA位点对每次预测最重要），他们将具有相似影响模式的年龄分组。这揭示了在将所有人一起分析时的四个广泛阶段：早年（直到三十多岁）、早中年过渡、晚中年阶段，以及大约65岁开始的晚年重塑阶段。这些阶段类似于先前多组学研究中观察到的“衰老波”，即蛋白质和其他分子在40多岁和60多岁左右出现峰值和转变，表明衰老是由协调的生物学转变所间断，而非稳步滑落。

男性与女性的衰老时间表不同

当研究人员按性别分离数据时，模式变得更加细致。在男性中，约40岁前的早年甲基化模式高度协调，且与大脑发育、细胞结构和肌肉功能相关。随后在约45–49岁左右，模型检测到一个突发性转变，这与睾酮下降以及代谢和免疫的变化同时发生。男性晚年模式以免疫与炎症相关基因的变化为主，呼应了“炎症老化”（inflammaging）现象，即慢性低度炎症更为常见。相比之下，女性的转变更早且更平缓。微妙的变化在约35–39岁开始，与围绝经期相符，并逐步展开为一个以免疫信号与应激反应变化为特征的中年阶段。到晚年，女性表现出基因调控和神经内分泌通路的显著改变，暗示脑—激素通信正在逐步重塑。

这些分子变化到底在做什么

进一步观察不同年龄受影响的基因，研究描绘出随年龄推移身体在做的工作。在早年，男女双方最敏感的年龄相关DNA位点与细胞内部支架、神经生长和结构维持相关——这些系统有助于构建和稳定组织。许多免疫与激素相关基因在此时相对稳定，暗含一种发展优先顺序：先构建，后重塑。在中年和晚年，这种平衡发生翻转。具有强影响力的位点聚集在调节免疫、炎症以及DNA开关机制的基因中，而核心结构基因的变化较少。这些转变表明，随着年龄增长，衰老驱动力不再主要是基本结构的侵蚀，而更多来自管理修复、防御与器官间通信的控制系统的重接线。

这对健康与长寿意味着什么

由于DeepStrataAge既准确又可解释，它能做的不仅是告诉你身体“看起来”多大。其预测年龄与实际年龄的差值——称为delta-age——与中风、慢性肾病、心血管问题和认知衰退的风险相关，即使在校正了年纪之后仍然成立。这项工作还凸显了分性别的分子衰老加速窗口：男性表现为较集中的中年突变，而女性则经历一个更长、受激素引导的过渡期。从实用角度看，这为在内部时钟转动最剧烈的那些年份安排干预（无论是生活方式改变、药物还是基于激素的疗法）打开了可能，也为设计尊重男性与女性不同衰老轨迹的治疗方案提供了依据。

引用: Lin, A., Giosan, I., Aparicio, A. et al. DeepStrataAge: an interpretable deep-learning clock that reveals stage- and sex-divergent DNA methylation aging dynamics. npj Aging 12, 62 (2026). https://doi.org/10.1038/s41514-026-00358-w

关键词: 生物年龄, DNA甲基化, 深度学习, 性别差异, 表观遗传时钟