肝脏中的SNHG9将肠道微生物组与药物性肝损伤的保护联系起来

友好肠道菌如何可能保护肝脏

许多人在不知情的情况下服用像对乙酰氨基酚这样的止痛药，而高剂量可能严重损害肝脏。本研究探讨了有益肠道细菌及其一种微小化学产物如何在肝细胞内启动一种天然的清理系统，从而减少药物性肝损伤。理解这一隐蔽的肠–肝对话，或能为未来更温和的肝脏保护方法提供线索。

一种常见止痛药与隐匿的风险

药物性肝损伤是突发性肝功能衰竭的主要原因之一，对乙酰氨基酚过量是常见诱因。当大量服用时，该药被代谢为一种有毒化合物，超出肝脏防御能力，损伤细胞内的能量工厂并诱导细胞死亡和炎症。现有治疗手段有限，研究者正在寻找体内已有的天然保护系统。越来越多证据显示肠道微生物及其代谢物对肝脏健康有强大影响，但将这些信号传入肝细胞的确切分子信使尚不清楚。

肝细胞内的保护性RNA开关

作者在肝细胞中鉴定出一种长链非编码RNA，称为SNHG9，作为该保护系统的关键开关。在小鼠中，肝脏中SNHG9水平升高与组织损伤减少、血中肝酶外溢降低以及炎症减轻有关，而药物的代谢方式并未改变。当SNHG9被降低时，肝损伤和炎症标志物加重。来自药物性肝损伤患者的人类肝活检样本也显示，损伤较轻的肝组织中SNHG9含量更高，这表明肝脏在损伤期间可能会上调该RNA作为内在防御反应。

肝脏清理机制如何被激活

在机制上，研究团队证明SNHG9能够增强肝细胞中一种名为MAS的受体蛋白，而MAS已知可促进自噬——细胞的回收和清理系统。自噬有助于清除受损线粒体和有毒的药物-蛋白团块，否则这些会持续推动损伤。SNHG9与一种称为IMP2的蛋白结合，引导其作用于另一种蛋白MYC的信使RNA（mRNA）。这种相互作用使MYC的mRNA稳定性降低、MYC蛋白减少，而MYC通常对MAS的产生起抑制作用。随着MYC被抑制，MAS水平上升，自噬增强，肝细胞在对抗对乙酰氨基酚引起的损伤时更能有效清除病变物质。

肠道细菌、小分子与肝脏生命线

研究者接着探究肠道微生物如何影响这一RNA开关。来自不同饲养环境的小鼠显示出不同的肝脏SNHG9水平，移植粪菌群后这一模式被转移，指向远端的微生物影响。在多个候选菌株中，一个乳酸杆菌株尤为突出：喂养该菌株的小鼠肝脏SNHG9增加，MYC下降，MAS升高，自噬增强。这些小鼠在对乙酰氨基酚处理后肝损伤和炎症更轻。团队将这一效应追溯到一种名为HMB的微生物代谢物，这是一种由氨基酸亮氨酸衍生的小分子。来自乳酸杆菌的HMB可与肝细胞上的受体HCAR2结合，并且对提高SNHG9水平及激活MAS–自噬通路是必需的。阻断SNHG9或HCAR2会基本抹去HMB的保护作用，在人类患者中，较高的血中HMB水平也与较轻的肝损伤标志相关联。

这对未来肝脏保护的意义

综合来看，这项工作揭示了一条事件链：肠道细菌产生HMB，HMB激活肝脏受体，进而提升RNA SNHG9，而SNHG9又解除对肝细胞内保护性清理通路的抑制。对于普通读者，关键观点是我们的肠道微生物可以发送化学信号，帮助肝脏在药物应激后更高效地清除细胞垃圾。尽管在将此转化为治疗手段之前还需大量研究和谨慎的临床检验，该研究提示通过调节肠道微生物或提供安全剂量的HMB，未来有望成为降低药物性肝损伤风险的补充策略。

引用: Bao, W., Hang, B., Zeng, D. et al. Hepatic SNHG9 links gut microbiota to liver protection in drug-induced liver injury. Nat Commun 17, 4415 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-73309-4

关键词: 肠肝轴, 药物性肝损伤, 对乙酰氨基酚毒性, 肠道微生物代谢物, 自噬