一种需要高度注意力的狩猎范式激活上丘—不确定区回路，在雄性小鼠中介导镇痛

追逐蟋蟀以减轻疼痛

任何沉浸于一场精彩比赛或引人入胜的任务的人都知道，疼痛似乎会退居背景。该研究利用捕猎活蟋蟀的小鼠探索这一日常体验。通过追踪它们在这种强烈、需要注意力的活动中的大脑变化，研究人员鉴定出一条将集中注意力与天然镇痛联系起来的特定脑通路，为非药物治疗慢性疼痛提供了线索。

一种能降低疼痛的自然“游戏”

研究团队在短暂禁食后训练雄性小鼠在一个小场地内捕猎活蟋蟀，这使动物高度有动机并保持专注。随后他们测量了小鼠在正常状态和模拟慢性神经性疼痛的神经损伤后，对爪部触觉和热刺激的敏感性。积极追逐、捕获并食用蟋蟀的小鼠在狩猎后立刻对疼痛性触觉和热刺激变得不那么敏感。该效应既出现在健康动物中，也出现在神经损伤动物中，并且还能减少由辣椒素和福尔马林等化学刺激物引发的自发性疼痛行为。简单自由移动、吃普通食物或看到无法追逐的静止蟋蟀并没有产生相同的益处，说明主动、有目标的狩猎是关键。

中脑枢纽如何将注意力与疼痛相联

为了解这种行为如何改变疼痛处理，研究人员聚焦于一种叫上丘的中脑结构，上丘帮助动物检测并响应重要的视觉信息，包括运动猎物。使用遗传标记工具，他们标记了在蟋蟀狩猎期间被激活的特定上丘细胞。这些细胞大多使用兴奋性化学信号，且许多产生被称为P物质的分子。当团队在活体小鼠中记录这些细胞时，发现同一组被狩猎激活的神经元也对疼痛性触觉和热刺激有强烈反应。这表明单一细胞群既能指导视觉驱动的狩猎，也能感知伤害性（即与疼痛相关的）输入。

通过深层脑转接实现的镇痛通路

被标记的上丘细胞向另一个深层脑区——富含抑制性神经元的不确定区发出强烈的兴奋性信号。脑切片实验显示，这一连接是直接的，并使用兴奋性递质谷氨酸来激活那些本身可抑制下游靶点的不确定区细胞。当研究人员用光激活这些被狩猎激活的上丘细胞，或特异性刺激它们在不确定区的轴突纤维时，小鼠对疼痛的敏感性降低。这一效果在健康和神经损伤动物中均成立，并伴随对发生刺激位置的偏好，暗示激活该通路不仅缓解不适，而且被体验为带有正面情感或奖励性。

重复参与带来的持久变化

一个显著发现是重复很重要。单次狩猎会短暂提高疼痛阈值，但每日的真实狩猎或对上丘—不确定区通路反复进行光刺激，会产生至少在最后一次会话后六小时内持续的镇痛效果。在患有神经病理性疼痛的小鼠中，接受上丘输入的不确定区神经元比正常更不易兴奋，表明对疼痛回路的制动减弱。反复狩猎或通路刺激增强了这些不确定区细胞上的突触并提高了与长期突触增强相关的特定受体亚基水平。这种类LTP的变化很可能是反复参与后观察到的持久镇痛的基础。

一种特定化学成分的缓解

由于许多被狩猎激活的上丘神经元产生P物质，科学家们探究这种神经肽是否对该通路的效应很重要。他们表明，激活富含P物质的上丘—不确定区投射分支能在神经损伤小鼠中提高疼痛阈值，但在健康小鼠中则无明显效果。阻断或在该通路中遗传性降低P物质信号会削弱镇痛效果并减弱对不确定区神经元的兴奋性驱动，尤其在神经病理条件下更为明显。这表明P物质及其受体微调该通路对抗慢性疼痛的能力，而对正常感觉的影响不大。

这对未来疼痛控制意味着什么

总体而言，研究揭示了一种引人注意的自然行为——掠食性狩猎，招募了一条从上丘到不确定区的明确脑回路以减轻疼痛。在健康和受伤状态下，人为激活该回路可以模拟狩猎的镇痛效应，且反复参与会引起其连接强度的持久变化。尽管该工作在小鼠中开展，但它为为什么沉浸式、费力的任务会使疼痛感觉减轻提供了生物学解释，并将上丘—不确定区通路及其P物质信号标识为未来非药物或靶向慢性疼痛治疗的潜在目标。

引用: Zhang, X., Liu, XJ., Yin, C. et al. An attention-demanding hunting paradigm engages the superior colliculus–zona incerta circuit mediating analgesia in male mice. Nat Commun 17, 4419 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-73206-w

关键词: 注意力与疼痛, 慢性疼痛, 上丘, 不确定区, 镇痛