可溶性尿酸在脓毒症中抑制中性粒细胞介导的宿主防御

当一种常见代谢废物变成对抗我们的因子

患有肾脏疾病的人常常面临严重感染的困扰，但他们的免疫系统为何会衰弱仍不清楚。本研究探讨了一种熟悉的血液废物——尿酸，如何在脓毒症时悄然破坏一线免疫细胞，这有助于解释为何这些患者易受致命感染侵害，并指向可能的干预途径。

高尿酸的隐性负担

尿酸最为人所知的是在痛风中的作用，尖锐的结晶会引起疼痛的关节发作。但在结晶形成之前，尿酸以可溶形式循环于血中。慢性肾脏病患者常因肾脏清除能力下降而长期处于可溶性尿酸升高的状态。同时，他们罹患严重感染（如脓毒症）的风险也很高，脓毒症中失控的免疫反应和器官衰竭可能迅速致命。作者们探讨这种过量尿酸是否在不显山露水间重新编程关键免疫细胞，既加剧炎症又削弱感染控制。

小鼠模型揭示的双重效应

研究者使用模拟人类高尿酸状态的小鼠模型，考虑有无慢性肾损伤两种情形。他们通过细菌产物或手术释放肠道细菌至腹腔来诱发类似脓毒症的疾病。在尿酸升高的小鼠中，炎症反应激增：炎性信使水平上升，更多免疫细胞涌入血液和器官，肾脏出现微小血栓和损伤。然而，尽管呈现这种“过度警觉”的状态，这些小鼠对细菌的清除却不佳，腹腔内的细菌负荷更高。当研究组给予降尿酸药物非布司他时，炎症减轻、肾损伤减轻，且细菌被更有效地清除，暗示过量尿酸本身是驱动这种有害失衡的关键因素。

免疫细胞被推动反应但无法保护

为揭示人类免疫细胞内发生的变化，研究团队从健康志愿者中分离出中性粒细胞——机体的快速反应白细胞。当这些细胞在典型肾病水平的可溶性尿酸中孵育时，出现了明显变化。它们的表面标志趋向更“老化”和激活的表型，并释放出富含酶的颗粒，显示出一种被激发、亢奋的状态。但当用荧光颗粒或活的大肠杆菌挑战时，这些接触尿酸的中性粒细胞吞噬和杀灭微生物的能力大幅下降。详细的基因表达分析显示了广泛的重编程：能源产生和炎性通讯的信号上调，而用于抓取和吞噬靶标的组分下调。

为何细菌杀灭失败

研究还探查了中性粒细胞通常用来杀灭入侵者的化学爆发。在可溶性尿酸的影响下，这些细胞产生的破坏细菌所需的反应性氧分子减少，尽管该过程的早期步骤仍然完好。负责氧化爆发的关键装置，包括称为NOX2的蛋白复合体和感知细菌成分的受体，被下调。重要的是，这并非单纯因颗粒阻塞或过氧化物酶（myeloperoxidase）水平下降所致。相反，可溶性尿酸似乎切断了从感知细菌、吞噬到发动全强度化学攻击这一链条。当在体外用降解尿酸的酶去除尿酸时，中性粒细胞在吞噬能力和产生反应性分子方面恢复了大部分功能。

来自肾病患者的证据

最后，研究者将目光转向生活在慢性肾脏病中的患者，其中许多人尿酸水平偏高。从这些患者提取的中性粒细胞已经显示出与实验室中相同的特征：激活和脱颗粒的迹象，但摄取测试颗粒和产生反应性氧的能力下降。当将这些患者的血清施加到健康志愿者的中性粒细胞上时，健康细胞很快在吞噬和化学杀灭方面变得迟缓。去除患者血清中的尿酸在很大程度上逆转了这些缺陷，强烈指向可溶性尿酸是现实世界中免疫衰弱的主要罪魁祸首。

对高风险人群的意义

综合来看，这些发现将可溶性尿酸描绘成脓毒症中的一种隐性破坏者：它既促进炎症和器官内血栓形成，又削弱中性粒细胞抓取并杀死细菌的能力。对于常常伴有高尿酸水平的肾脏疾病患者，这有助于解释为何即便免疫系统看似高度激活，感染仍然可能变得如此危险。尽管还需要更多临床研究，这项研究提示谨慎降低尿酸水平或许有朝一日可以成为增强宿主防御、减少慢性肾病中感染相关并发症的策略之一。

引用: Li, Q., Anders, J., Flora, K. et al. Soluble uric acid suppresses neutrophil-mediated host defense in sepsis. Nat Commun 17, 4453 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-73090-4

关键词: 尿酸, 中性粒细胞, 脓毒症, 肾脏疾病, 免疫功能障碍