配对的 DNA 与 RNA 测序揭示调控人类视网膜基因表达的常见与罕见变异

为什么眼睛 DNA 的微小变化很重要

为什么有些人在衰老过程中视力会丧失，而另一些人即使拥有相同的诊断或风险因素仍保持清晰视力？本研究分析捐献的人眼组织，将微小的 DNA 差异与视网膜细胞如何开关基因联系起来。通过将完整的 DNA 测序与详细的基因活动快照配对，研究者建立了一张参考图谱，有助于解释常见眼病（如年龄相关黄斑变性）以及罕见的遗传性失明。

近距离观察眼后部

视网膜是眼球后部的感光膜，它依赖于两层组织之间的紧密协作。一层称为神经感受性视网膜，包含捕捉光线并将信号传向大脑的神经细胞；另一层视网膜色素上皮则支持并滋养这些细胞。研究团队获得了 201 只死后捐赠的眼球，这些供体既无晚期黄斑病变也无已知的遗传性眼病综合征。每只眼中提取了 DNA，并测量了两层视网膜中哪些基因处于活跃状态，使用非常深的 RNA 测序捕获了数以万计的基因及其活性水平。

发现调节视网膜基因的常见 DNA 变体

利用这些数据，科学家们搜索那些始终会提高或降低邻近基因活性的常见 DNA 变体，这类信号称为表达数量性状位点（expression quantitative trait locus）。他们在两层视网膜中发现了近 150 万条此类关联，影响了一万多基因。许多连接与早期视网膜研究的结果一致，这增强了该资源的可信度。也有许多是全新的发现，包括数百个此前未被认为受基因控制的眼内基因，以及若干与年龄相关黄斑变性已知风险区相关的基因。变体尤其倾向于落在作为基因开关或“音量钮”的 DNA 片段上，尤其是那些在杆状与锥状细胞等视网膜细胞类型中活跃的片段。

疾病基因的不同表现

研究者随后将已与罕见遗传性眼病相关的基因与尚未关联的基因进行比较。他们发现，疾病基因平均表达更强，并且在人群间的自然波动更小。这些基因通常具有更少的常见调节性变体，且即便存在，其对基因活性的影响也较小。相比之下，与眼病无关的基因显示出更多且效应更强的调节变体。这一模式表明，视网膜可能仅能容忍关键视觉基因活性的小幅变化，而对其他基因的变异则更为宽容。

从人群中突出的罕见破坏性变异

除了常见变体外，团队还寻找那些能使某人某基因的表达在所有样本中显著偏高或偏低的罕见变化。他们检测到略多于一千起这样的异常事件，随后使用两种计算策略在周边 DNA 中寻找可能的元凶。约有一半的异常可归因于罕见突变，这些突变要么破坏了基因的蛋白编码序列，要么改变了邻近的控制区，包括删除或复制 DNA 片段的结构性变化。一个显著例子是位于名为 CAND2 基因上游启动子区的罕见变化，CAND2 与黄斑变性风险有关。体外实验验证表明这一单个碱基变化削弱了启动子驱动基因表达的能力，证明了优先级筛选方法能够定位具有功能重要性的变体。

这对未来眼保健意味着什么

对非专业读者来说，核心信息是视网膜的健康不仅取决于人们携带哪些基因，还取决于这些基因在特定眼组织中被打开或关闭的强弱。本研究提供了一张详尽的地图，将常见与罕见的 DNA 变异与支持视觉的两种主要视网膜层中的基因活性联系起来。临床医生和研究人员现在可以利用这张图谱更好地解读遗传检测结果，尤其是那些不直接改变蛋白质但仍可能干扰视网膜功能的非编码 DNA 变异。随着时间推移，这类资源有望解释为何个体间的眼病风险和严重程度差异如此之大，并指导寻找保护视力的新策略。

引用: Sampson, J., Segrè, A.V., Bujakowska, K.M. et al. Paired DNA and RNA sequencing uncovers common and rare variation regulating human retinal gene expression. Nat Commun 17, 4595 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-72979-4

关键词: 视网膜, 基因表达, 年龄相关黄斑变性, 遗传变异, 眼病