小鼠脱髓鞘模型与多发性硬化病灶的转录组比较分析

这项研究为何重要

多发性硬化是一种使包裹在神经纤维周围的保护性鞘——髓鞘——破坏的疾病。科学家常用小鼠模型来研究髓鞘如何丧失与重建，并测试新疗法。但并非所有模型都以相同方式模拟人类疾病。本研究提出了一个对所有未来疗法都很实际的问题：哪些小鼠模型最能反映多发性硬化患者大脑中观察到的变化？这些模型对哪些细胞类型最贴切？

两种在小鼠中破坏髓鞘的方法

研究者聚焦于两种广泛使用的小鼠方法，它们会在大脑中去除髓鞘。一种是在食物中混入一种名为cuprizone的化学物质，导致数周内产生广泛的造髓鞘细胞丧失。另一种是在小脑区注入类似洗涤剂的物质溶血磷脂酰胆碱（lysophosphatidylcholine），造成局灶性损伤，大约一个月内愈合。这两种方法都可靠地引起脱髓鞘并随后出现髓鞘再生，但直到现在尚不清楚它们是否在脑细胞内部触发相似或截然不同的反应，也不清楚哪一种更能复制人类多发性硬化病灶中的变化。

读取成千上万个单细胞的活动

为了解答这个问题，团队使用了单细胞和单核RNA测序，这种方法读取单个细胞中哪些基因被激活。他们将新获取的小鼠数据与早期数据集结合，并与大量来自多发性硬化患者及对照者的白质样本进行比较。这些人类样本涵盖多种病灶类型，包括看似正常的区域、活动性炎症区、长期瘢痕以及髓鞘已再生的点状区域。通过在数十万细胞中绘制基因活动图谱，他们构建了一个关于不同脑细胞类型在小鼠与人类中对髓鞘丧失与修复响应的详细图谱。

处于应激与类免疫状态的造髓鞘细胞

研究的一个关键焦点是寡突胶质细胞——构建并维持髓鞘的细胞。研究揭示了两种小鼠模型之间的显著差异。cuprizone处理使寡突胶质细胞进入一种高度应激的状态，这一状态以与DNA损伤、蛋白折叠应激相关的基因表达以及类似衰老的转变为标志。这一状态与人类多发性硬化病灶中观察到的模式高度相似，包括诸如CDKN1A和NUPR1等与细胞周期停滞和对一种铁诱导细胞死亡形式具抵抗性的基因的激活。相比之下，洗涤剂模型并未显示出同等程度的应激反应，表明其不太适合用于探究寡突胶质细胞在慢性疾病中如何失能或功能受损。

尽管在活动性损伤阶段存在差异，两种小鼠模型在再髓鞘化期间趋向于一致的寡突胶质细胞状态。在这一共同状态下，新形成的造髓鞘细胞启动了许多与免疫相关的基因，包括参与干扰素反应和向免疫系统呈递蛋白片段的基因。人类病灶中也存在类似的带有免疫色彩的状态。这表明，造髓鞘细胞在受伤后自身可以采取一种“警觉”表型，可能影响炎症和修复，而不仅仅是被动地重建绝缘层。

脑内免疫细胞表现出共有与独有的模式

团队还考察了小胶质细胞及相关的巡逻免疫细胞，这些细胞帮助清除髓鞘碎片。在两种小鼠模型中，这些细胞都从一种平静的家务维护型身份转变为一种与损伤相关的形态，专注于吞噬碎片、处理脂质并产生炎性信号。许多相同的基因在来自人类多发性硬化病灶的小胶质细胞中也被激活，表明存在保守的核心反应。然而，洗涤剂模型诱导出更加强烈且持续的炎性谱系，并额外涉及来自血液的巨噬细胞；而cuprizone则产生较短暂、更弥散的反应。人类病灶表现出更丰富的多样性，具有与活动性炎症、慢性损伤或正在修复的区域相关的不同小胶质细胞状态，这反映了患者病程的漫长且不均一的特点。

对未来研究的意义

总体而言，研究表明没有单一小鼠模型能完全复制多发性硬化的复杂性，但每种模型都捕捉到问题的一部分。cuprizone最能反映患者中观察到的造髓鞘细胞的深度应激与部分失能，因此适合用于研究这些细胞如何受损及如何可能被拯救。洗涤剂模型更能代表强烈的局灶性炎症和脑内免疫细胞的长期激活，这有助于探究免疫活动如何影响髓鞘修复。通过明确模型与人类疾病匹配或偏离之处，该工作为选择合适的实验体系以解决关于髓鞘损伤、炎症及持久修复机会的特定问题提供了实用指南。

引用: Aboelnour, E.L., Vanoverbeke, V.R., Maupin, E.A. et al. A comparative transcriptomic analysis of mouse demyelination models and multiple sclerosis lesions. Nat Commun 17, 3858 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-72383-y

关键词: 多发性硬化, 脱髓鞘, 寡突胶质细胞, 小胶质细胞, 再髓鞘化