对疟原虫三种生活阶段均有效的强效呋喃啶类抗疟药

这项新疟疾研究为何重要

疟疾仍然使数亿人患病，每年造成成千上万儿童及其他人死亡。目前的药物主要针对引起血热症状的血液阶段寄生虫，但往往无法清除潜伏在肝脏中的隐匿阶段或在蚊子体内发育的阶段。本研究描述了一种名为T111的新化合物，旨在同时打击寄生虫所有脆弱环节，这有望带来更简单的治疗方案，既能治愈感染、阻止复发，又能切断传播链。

一个藏身之处众多的疾病

疟原虫在人类和蚊子体内经历多个阶段。被感染的蚊子叮咬后，寄生虫首先在肝脏定居并在那儿静默繁殖。在某些物种中，一部分寄生虫会进入休眠状态，数周或数月后复苏引发复发性疾病。从肝脏释放出的寄生虫进入血液，侵入红细胞并引发发热、贫血，有时导致严重并发症。其中一部分血液形态会分化为能感染新蚊子的生殖细胞。由于每个阶段的形态和行为不同，现有多数药物只能有效对抗循环中的某一部分，留下让疾病持续存在并促使药物耐药扩散的空档。

一种化合物的广泛作用

研究者在先前化学工作的基础上优化了T111，这是一类称为吖啶酮的成员。在体外测试中，T111在极低浓度下即可杀死血液阶段寄生虫，包括已对一线药物青蒿素产生耐药的菌株。它对直接来自非洲患者的寄生虫样本仍表现出高效活性，提示自然感染也对其敏感。在小鼠实验中，短期给药即可清除血液感染，而一次较高的口服剂量治愈了大多数动物并使部分动物获得完全保护，四周内检测不到寄生虫。

靶向隐匿的肝脏和蚊子阶段

一个关键进展是T111也能攻击寄生虫的隐匿阶段。研究人员使用感染了模拟复发性人类疟疾物种的非人灵长类肝细胞，发现T111既能阻止肝脏感染的初始建立，又能杀死活动生长的肝脏形态和休眠的“睡眠”形态。其效力超过参比药物他芬醌——目前少数能清除休眠肝脏寄生虫的药物之一，但他芬醌会对许多人造成红细胞损害。T111还对生殖期血液形态和蚊子体内的寄生虫发育表现出强效，无论是混入实验室“血餐”中，还是作为薄膜涂布让蚊子接触，均能抑制寄生虫，暗示它可能用于经处理的蚊帐等防控工具。

该化合物的作用机制线索

为了解T111如何损害寄生虫，研究团队在逐步增加药物浓度的条件下培养疟原虫，直到出现耐药株。基因测序显示线粒体蛋白细胞色素b发生了逐步变化，这是寄生虫能量工厂的核心组成部分。后续测试表明，这些变化使寄生虫对T111的敏感性下降，并改变了它们对作用于相同能量通路的其他化合物的响应，指向破坏寄生虫内部能量供应作为可能的作用方式。计算机建模提示，特定突变可能削弱T111与其结合口袋的契合性，这可以解释为何在出现高水平耐药之前需要多处变化。

安全性与合理的联合用药

研究者还评估了T111在动物和人类细胞中的代谢与毒性特征。该化合物在多种物种的肝脏酶中稳定，并在小鼠肝脏组织中在给药后数小时内保持高浓度。人类肝细胞测试显示低毒性，心律检测显示心脏副作用风险较低，细菌致突变性试验为阴性。在给予大鼠重复高剂量口服时，仅观察到轻微临床征象且无器官损伤。重要的是，当T111与他芬醌合用时，两者在细胞培养和小鼠模型中呈现协同效应，使他芬醌的剂量可以降低仍能治愈血液感染并阻止肝脏感染，这将来可能降低易感患者红细胞受损的风险。

这对未来疟疾防控意味着什么

综合来看，结果将T111定位为少见的单一化合物范例，可同时打击血液、肝脏和蚊子中的疟原虫，并在早期测试中显示出良好的安全性特征。但该工作仍处于临床前阶段，T111自身存在可溶性有限等实际局限，因此正开发改进的“前药”版本并在更能模拟人类复发的动物模型中进行测试。如果未来研究证实其有效性与安全性，基于这种吖啶酮结构的药物或可将疟疾治疗简化为更短的、甚至一次给药的方案，既能治愈感染又能减少传播，使消除疟疾的目标更进一步。

引用: Kancharla, P., Dodean, R.A., Li, Y. et al. Potent acridone antimalarial against all three life stages of Plasmodium. Nat Commun 17, 4230 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71708-1

关键词: 疟疾, 抗疟药, 疟原虫, 肝脏阶段寄生虫, 蚊子传播