重组止血蛋白通过三重止血机制在血小板减少的雄性小鼠中替代血小板功能的治疗性研究

为什么需要新的止血方式

许多患有癌症或免疫性疾病的人血小板水平低到危险程度，血小板是帮助止血的血细胞。当血小板稀少时，即便是微小的损伤或血管内的自然磨损也可能导致严重失血。目前主要的治疗是来自供体的血小板输注，但供应有限且反复输注可能带来并发症。本研究探讨了一种实验室合成的蛋白，旨在替代缺失的血小板并在不依赖供体细胞的情况下促进凝血。

血小板通常如何保护我们

当血管受损时，血小板像急救人员一样迅速到达。它们附着在血管壁暴露的胶原上，通过一种称为纤维蛋白原的蛋白彼此粘连，并帮助触发一种称为凝血酶的酶，将纤维蛋白原转化为黏性的纤维蛋白丝。这些丝编织成网堵住破口。在血小板减少症患者中，血小板数量降到如此低的程度，以致这一精心协调的反应失效，使他们在手术、受伤或甚至没有明显外伤时都有出血风险。

设计用于替代血小板的蛋白

研究者没有制作仿血小板的人工颗粒，而是工程化了可以连接血小板所使用关键作用成分的特制蛋白。一种版本将来自人体蛋白的三段天然结合结构缝合在一起，这些结构识别胶原、凝血酶或其不活跃形式以及纤维蛋白原，全部连接到一个抗体片段上，帮助整体在循环中存在并配对。另一种版本使用从大型库中筛选出的类抗体片段，以其结合胶原、纤维蛋白原和凝血酶的能力为选择标准。这两种设计都旨在在血流中无害巡游，直到遇到受损血管，在那里它们聚集凝血因子并促进形成强有力的纤维蛋白网，即使在血小板稀缺时亦能发挥作用。

在小鼠中对该蛋白的检测

研究团队首先在体外确认其蛋白能够以适当强度结合胶原、凝血酶或凝血酶原以及纤维蛋白原，并且这能促进纤维蛋白网络的形成和致密度提升。他们显示，其中一种基于人源的蛋白加速了纤维蛋白血块的形成并产生更紧密、更分支的纤维网，这应能更有效阻挡血流。在小鼠体内，这些蛋白在血液中循环约一天，且未强烈黏附于常见血浆蛋白或血小板本身，表明它们在巡逻时不会干扰正常血液成分。

减少出血而不引发危险血栓

为验证这些蛋白在活体动物中是否真正有效，研究人员使用能清除血小板的抗体在小鼠中诱导严重血小板减少症。随后他们切开肝脏或尾部并测量失血量。血小板极低的老鼠大量出血，但接受重组蛋白处理的老鼠失血量约减少一半，且出血常更早减慢或停止。对肝损伤处的显微观察显示，这些蛋白聚集在损伤部位并将纤维蛋白沉积恢复到与健康动物相似的水平，尽管血小板数量仍然很低。在模拟化疗引起的血小板减少症的模型中，人源化蛋白也减少了隐匿性肠道出血，同样没有提高血小板计数。

安全性信号的检测

因为任何促进凝血的治疗理论上都可能在肺或其他器官引起有害的堵塞，研究团队对此类副作用进行了仔细检查。小鼠在11天内接受了重复给药。它们的体重和体温保持正常，未见与过敏相关抗体增加，主要免疫细胞类型的数量稳定。肾脏组织在显微镜下看起来健康。在肺部——微小血栓常被困留之处——研究者未在蛋白处理后观察到血小板富集型微血栓增加，而已知的促凝触发物则产生了大量此类堵塞。这些发现表明，工程化蛋白能够在伤口处增强凝血而不在全身范围内广泛激活凝血。

这对未来护理可能意味着什么

总体而言，该研究表明，一种经过精心设计的蛋白可以通过将凝血因子招募到受损血管并编织出致密的纤维蛋白网，部分承担血小板的功能，帮助止血。这些蛋白并不能替代血小板的所有功能，且仍有部分再次出血的情况发生，因此它们尚不能完全替代健康血小板。然而，在血小板短缺或对输注反应不佳的患者中，它们未来可能成为额外的工具。通过将针对损伤部位的定位作用与内建的限制不良凝血的安全特性相结合，这一方法为管理血小板极低患者的出血问题指明了细胞外治疗的新方向。

引用: Lim, CG., Lee, J., Suk, G. et al. Recombinant haemostatic protein for therapeutic substitution of platelet function via tripartite haemostatic mechanisms in thrombocytopenic male mice. Nat Commun 17, 4702 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71344-9

关键词: 血小板减少症, 血小板替代物, 重组蛋白, 纤维蛋白血块, 化疗出血