Tim-3 激动剂通过 NLK 通路抑制 ILC2 功能并减轻气道高反应性

为什么抑制过度活跃的肺部很重要

对数以百万计的哮喘患者而言，即便是短暂的散步或一阵大笑也可能引发胸闷和喘息。虽然许多现代药物有效，但仍有相当多的患者症状难以被标准疗法控制。本研究探讨了肺内某类免疫细胞上的天然制动机制，并展示了开启该制动器如何在小鼠和人类细胞中缓解气道收缩。

在哮喘气道内的“作乱者”

哮喘由一种过度活跃的免疫反应驱动，这种反应使气道充斥促炎信号蛋白，招募更多细胞、使气道壁增厚并刺激黏液产生。关键参与者之一是第2组先天淋巴细胞（ILC2），它们驻留于肺组织，能对过敏原或病毒损伤迅速作出反应。被激活时，ILC2 会释放大量分子，导致气道狭窄并吸引其他炎性细胞，尤其在更严重或对类固醇耐药的哮喘中尤为重要。鉴于其核心作用，研究者正在寻找在不抑制整个免疫系统的前提下，安全地降低 ILC2 活性的策略。

肺部免疫细胞上的内置制动器

研究者将注意力集中在一种称为 Tim‑3 的表面蛋白上，该蛋白在肿瘤研究中被视为可放慢 T 细胞的检查点。他们发现，当小鼠肺内的 ILC2 被一种称为 IL‑33 的危险信号或常见霉菌过敏原激活时，Tim‑3 也会被强烈上调。携带 Tim‑3 的 ILC2 显示出更高的激活迹象，暗示该制动器在细胞最具攻击性时出现。当团队用一种能充当“钥匙”的特异性抗体刺激 Tim‑3 时，这些 ILC2 产生的致哮喘分子明显减少，增殖也降低，且未见细胞死亡迹象。这表明 Tim‑3 可以作为抑制 ILC2 行为的内部开关。

制动器在细胞内部如何发挥作用

深入基因活动分析时，科学家发现开启 Tim‑3 会在 ILC2 中提升一种名为 NLK 的蛋白，NLK 已知可以抑制免疫细胞内的一条主要警报通路。与此同时，受 NF‑κB 调控的常见警报信号被降低。研究组还证明，如果阻断 NLK，Tim‑3 对 ILC2 的镇静效应在很大程度上消失，将这些环节联系了起来。他们还发现 Tim‑3 信号会抑制细胞内的微小能量工厂——线粒体。激活 Tim‑3 后，用于能量生成的基因下调，备用能量和燃料产生下降，线粒体含量减少，而其他燃料通路基本保持不变。简言之，Tim‑3 将 ILC2 推向低能量、低炎症状态。

从小鼠肺到人类细胞

为了检验该制动器是否能实际缓解类似哮喘的症状，研究团队对暴露于 IL‑33 或 Alternaria 霉菌的小鼠使用了激活 Tim‑3 的抗体。与对照组相比，接受处理的小鼠气道更为松弛，ILC2 数量减少，炎性细胞浸润减轻，肺泡液中关键致收缩分子的水平下降。当仅从 ILC2 上去除 Tim‑3 时，情况正好相反：气道变得更紧张，炎症加重。重要的是，从血液中分离的人类 ILC2 也呈现出类似模式。刺激来自多位供体的这些细胞上的 Tim‑3 可以抑制它们的增殖、降低炎性产物、提高 NLK 水平、降低 NF‑κB 活性并削弱线粒体产能。在一种接受人类 ILC2 的人源化小鼠模型中，激活 Tim‑3 再次使气道反应变轻并减少肺部炎症。

这对哮喘患者意味着什么

综合来看，这些发现表明 Tim‑3 作为一种天然检查点，能防止 ILC2 引发失控的气道炎症。通过激活 Tim‑3，研究人员能够安抚这些细胞、削减它们的能量供应并在多种小鼠模型（包括含有人类细胞的模型）中缓解气道收缩。尽管在将此类方法用于患者之前仍需大量工作，这项研究提示，谨慎增强 ILC2 上这一内置制动机制，未来可能为治疗难治性哮喘和其他过敏性肺病提供一种新途径。

引用: Sakano, Y., Sakano, K., Kokubo, K. et al. Tim-3 agonist restrains ILC2 function and attenuates airway hyperreactivity via NLK pathway. Nat Commun 17, 4698 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71336-9

关键词: 哮喘, 先天淋巴细胞, 免疫检查点, 气道炎症, Tim-3