具有完整背腹格局的可控人体脊髓模型

在实验室里建造微型人体脊髓

理解人体脊髓如何形成对于应对瘫痪、先天缺陷和某些神经疾病至关重要，但直接在胚胎中研究这些早期事件不切实际。这项研究描述了一个实验室培养的、拇指大小的人体脊髓模型，科学家可以对其进行精确控制。该模型模拟了脊髓背侧和腹侧由对立化学信号塑造的过程，甚至重现了通常从脊髓迁出以形成外周神经的游走神经前体细胞的行为。

脊髓格局化为何重要

在早期发育阶段，脊髓从背到腹被组织成许多不同的区段。每个区段最终产生特定类型的神经细胞，负责运动、感觉或支持功能。同时，一类称为神经嵴细胞的特殊细胞从形成中的脊髓背侧萌芽并向外迁移，构建诸如传递触觉和疼痛信号的背根神经节，以及帮助调节器官的交感神经节等结构。动物研究表明，这种组织化由信号分子的梯度引导，但在人体中这一机制如何运作以及不同信号如何相互作用一直难以明确。

用芯片构建微型脊髓

研究团队使用人多能干细胞创建了他们所称的微流控脊髓样结构（µSCLSs）。这些干细胞以整齐的矩形菌落形式接种在玻璃载片上，然后被封闭在一条由软硅胶构成的狭窄通道内。通道充满了类似胚胎神经系统周围天然支架的凝胶。通过从通道上方流入一组格局化分子、从下方流入另一组不同分子，研究人员在每个菌落中产生了稳定的对立梯度。在十二天内，细胞形成了带中央腔的空心管，极其接近胚胎中产生脊髓的早期神经管。

重建完整的人类脊髓图谱

对µSCLSs的仔细染色显示，它们包含了从背到腹已知的所有祖细胞区段，包括最背侧的顶板、最腹侧的底板以及中间的十一个域。每个区域都激活了与人类胚胎中相同的关键标志物，组织在预期位置产生了感觉神经元和运动神经元。单细胞RNA测序证实，该模型代表了在可比发育阶段的人类脊髓中存在的所有十三种主要祖细胞亚型。细胞还显示出人类特有的基因活性特征，例如某些调控因子的更广泛表达以及将发育为形成髓鞘支持细胞的细胞更早出现等，这些特征与小鼠发育存在差异。

澄清一个混淆的信号并观察细胞迁移

该模型使研究人员得以重新审视一个有关视黄酸的长期谜题——视黄酸是一种由环绕脊髓的组织产生的维生素A衍生信号。先前研究表明，视黄酸可能在不同条件下促使发育朝向背侧或腹侧身份发展。通过在控制其他梯度的同时添加或去除这一信号，团队发现视黄酸通常将模式向更背侧的命运偏移，但仅在一种称为BMP的背侧信号也存在时才会如此。他们的分析指向了一个名为GDF3的因子，作为将视黄酸与BMP活性联系起来的关键中介，帮助调整腹侧运动神经元区的指定。µSCLS还忠实地再现了神经嵴细胞的行为：这些细胞从背侧出现，其中一些沿着朝向名为CXCL12的趋向因子的腹侧来源定向向下迁移；阻断其受体CXCR4会减少这种腹向迁移并使细胞回移向背侧区域。

用于未来神经研究的多功能试验平台

通过表明一个小型工程化组织能够重现类人完整的脊髓格局化以及神经嵴细胞的复杂迁移行为，这项工作提供了一个强大的试验平台供未来研究使用。研究人员现在可以在受控条件下改变信号强度、时机或基因，同时观察特定脊髓细胞类型和迁移前体的反应。长期来看，这类模型有助于揭示某些发育障碍如何产生，为评估潜在疗法对人类脊髓细胞的影响提供平台，并增进我们对单层细胞如何自组织成支撑运动和感觉的复杂连线的理解。

引用: Bok, J., Kim, Y.S., Cheng, F. et al. A controllable human spinal cord model with full dorsoventral patterning. Nat Commun 17, 4539 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71162-z

关键词: 人体脊髓发育, 干细胞模型, 形态发生素梯度, 神经嵴迁移, 视黄酸信号