针对致癌 KRASG12C 与泛 KRAS 突变的小分子降解剂

将癌症开关彻底关闭

许多肿瘤由一种名为 KRAS 的功能异常蛋白驱动，KRAS 是一个微小的分子开关，指示细胞何时生长。临床上已有药物尝试去卡住这个开关，但癌症常常会适应并产生耐药性。本研究探索另一种策略：研究人员不是仅仅阻断 KRAS，而是旨在将该蛋白完全清除，为对付顽固肿瘤提供一种新的途径。

为何 KRAS 在癌症中重要

KRAS 位于细胞内部的关键枢纽，传递控制细胞何时分裂、分化或凋亡的生长信号。当 KRAS 带有某些突变时，它可能被卡在“开启”位置，驱动持续增长并促成多种肺癌、结肠癌和胰腺癌。几十年来，KRAS 一直被认为几乎无法用药，因为它与天然配体结合非常紧密，且很少有适合药物结合的口袋。直到最近，化学家才学会设计能与一种特定突变体 KRASG12C 结合并将其保持在不活跃状态的小分子。

现有 KRAS 抑制剂的局限

目前已有两种阻断 KRASG12C 的口服药获批，另有多种正在临床试验中。然而它们的疗效常常短暂。肿瘤细胞可能在 KRAS 上获得新的突变或通过其他生长通路绕过阻断，从而逃逸。另一种被称为靶向蛋白降解的策略试图通过直接移除问题蛋白来解决这一点。大多数此类药物称为 PROTACs，是将 KRAS 与细胞“粉碎机”酶连接的大分子，但它们体积庞大，可能难以穿透细胞并在不同肿瘤类型中稳定发挥作用。

一种更小的分子可以抹除 KRASG12C

研究人员以已有的 KRASG12C 抑制剂 adagrasib（MRTX849）为基础，做出微调，创造出一系列新化合物。他们在恰当位置连上一个小而反应性的化学基团—丙烯酰胺，发现了 DJX-A-KM，这是一种紧凑分子，不仅能与 KRASG12C 结合，还能招募细胞的天然清除系统。在若干癌细胞系中，DJX-A-KM 在极低剂量下就引起突变 KRAS 蛋白迅速且几乎完全丧失，而大多数其他蛋白则保持不变。这种清除显著抑制了与 KRAS 相关的主要生长通路，并比原有抑制剂更有效地减缓癌细胞增殖。

如何招募细胞的清理队伍

为了弄清 DJX-A-KM 的作用机制，团队追踪了治疗后与 KRAS 物理相互作用的蛋白。他们发现该降解剂促成了 KRASG12C 与一种名为 FBXO28 的酶之间的三元复合物形成，FBXO28 属于细胞标记不良蛋白的系统。DJX-A-KM 共价地连接到 KRAS 与 FBXO28 上的特定半胱氨酸位点，稳定了它们的相互作用。这将 KRAS 带到细胞标记并送往蛋白酶体（分子回收桶）的降解机器附近。用蛋白酶体抑制剂阻断该通路可以阻止 KRAS 的丧失，证实一旦 DJX-A-KM 将各部分聚拢，细胞自身的废物处理系统就在发挥主要作用。

从一种突变到多种突变

受这些结果鼓舞，科学家们探问是否能更广泛地应用相同的设计技巧。他们将丙烯酰胺“挂钩”移植到另一种可结合多种 KRAS 突变的化合物上，创造了名为 DS-01 的分子。在携带常见 KRAS 变体如 G12D、G12V 和 Q61H 的癌细胞系中，DS-01 引发了强烈的 KRAS 蛋白降低并削弱了下游生长信号。在小鼠肿瘤模型中，DJX-A-KM 和 DS-01 在耐受剂量下均能缩小肿瘤，并在肿瘤组织中显示出 KRAS 降解的明确证据，表明这种方法在活体动物中而不仅仅是细胞培养中也能奏效。

这对未来治疗意味着什么

简言之，这项研究表明，通过添加一个小的化学把手来招募细胞的清理队伍，可以将 KRAS 抑制剂转变为 KRAS 除去剂。DJX-A-KM 提供了一个概念验证，表明相对小的分子可以清除这种难以用药的癌症驱动因子并在动物中减缓肿瘤生长。泛 KRAS 降解剂 DS-01 暗示类似设计或可扩展至多种 KRAS 突变，而非仅限于一种。尽管在此类化合物进入临床之前仍有大量工作要做，这项研究勾画出重设计抗癌药物的蓝图，使它们不仅沉默危险蛋白，而是让这些蛋白从细胞中消失。

引用: Deng, J., Shen, S., Huang, L. et al. Small-molecule degraders for oncogenic KRAS^G12C and pan-KRAS mutations. Nat Commun 17, 4425 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71093-9

关键词: KRAS, 靶向蛋白降解, 小分子降解剂, 癌症信号传导, E3 泛素连接酶