双特异性 GLP-1/GLP-2 激动剂在晚期2型糖尿病中的作用：临床前特征描述与一项随机、双盲、安慰剂对照的I期试验

为什么这种新的糖尿病用药方法很重要

晚期2型糖尿病患者常面临严峻权衡：强效药物可降低血糖，但可能引起胃肠不适并导致原本就在消耗肌肉和脂肪的患者进一步体重下降。本研究介绍了 PG-102，这是一种旨在控制血糖同时帮助机体维持体重和力量的实验性药物，为那些不符合“减重即有利”这一典型糖尿病护理模型的患者带来希望。

为肠道与胰腺提供的二合一信号

PG-102 的设计旨在同时激活两种天然激素信号：GLP-1 与 GLP-2。基于 GLP-1 的药物已成为标准治疗，因为它们能降低血糖、抑制食欲并保护心脏和肾脏。但其常见副作用包括恶心和非期望的体重下降，且许多患者仍无法达到血糖目标。相比之下，GLP-2 更为人所知的是帮助肠道修复，它也支持胰岛素产生细胞并改善组织利用葡萄糖的能力，而不会强烈促使机体额外分泌胰岛素。PG-102 将 GLP-1 与 GLP-2 的作用融合为一个长效的类抗体分子，其设计有意弱化 GLP-2 活性以避免肠道过度增生，同时保留其有益作用。

在小鼠中实现更强的血糖控制而无额外消耗

研究者首先在 db/db 小鼠中测试了 PG-102，该模型是公认的严重2型糖尿病模型，动物血糖极高、胰岛β细胞功能衰竭并出现明显体重下降。在为期三个月的研究中，PG-102 在降低血糖和长期血糖指标方面远胜于两种主要药物：司美格鲁肽和tirzepatide。许多接受 PG-102 处理的小鼠达到了接近正常的血糖水平并保持稳定，而其他药物的疗效随时间减弱。组织学观察显示，与未治疗组及对照药物组相比，PG-102 能保护胰岛大小与结构，维持胰岛素产生的β细胞数量，并减少局部炎症标志物。

双重作用如何帮助细胞处理葡萄糖

为探明 PG-102 的作用机制，团队研究了分离的细胞与组织。在类胰腺细胞系中，PG-102 更好地保护细胞免受模拟糖尿病的毒性应激，并在高葡萄糖暴露下支持它们分泌胰岛素的能力。它促进了维持β细胞身份和功能的关键基因表达。在脂肪细胞和肌肉样细胞中，PG-102 比单一激素版本或各自分开给药的组合更大幅度地提高了葡萄糖示踪物的摄取，显示了两种信号在同一细胞上的真实协同效应。阻断 GLP-2 受体在很大程度上消除了这种效果，这表明即便是温和的 GLP-2 信号，当与 GLP-1 在同一分子中链接时，也能强烈驱动组织对葡萄糖的摄取。成像研究进一步显示，PG-102 改变了两种受体在细胞表面的动态，使它们更长时间共同保持活性。

将血糖控制与体重下降分离

在小鼠研究中，PG-102 的一项显著特征是其将血糖控制与进一步体重下降分离的能力。在晚期疾病中，未治疗的小鼠体重最多下降达40%，反映出严重的肌肉和脂肪分解。PG-102 不仅使血糖正常化，还在很大程度上阻止了这种消耗，而司美格鲁肽和 tirzepatide 则允许或加重了体重下降。作者提出，PG-102 恢复了更正常的燃料利用，减少了燃烧肌肉和脂肪的需要，可能激活与 GLP-2 相关的保护肌肉蛋白的通路，并改善肠道屏障功能以减轻慢性炎症，所有这些都有助于维持而非侵蚀机体质量。

早期人体试验显示可接受的安全性

研究团队随后在24名超重但无糖尿病的成年人中进行了首次人体多次给药试验。参与者按不同剂量或安慰剂接受了数次每周注射。主要目标是评估安全性，PG-102 总体耐受性良好：大多数不良反应为轻微的消化道症状，如消化不良、恶心和腹泻，其发生率与安慰剂相当或仅略高，未发生严重不良事件。血药浓度测定显示其半衰期约为4到5天且暴露与剂量成比例，提示每周给药可能可行。在治疗结束时进行的口服糖耐量挑战中，接受 PG-102 的受试者比安慰剂组更快清除血糖且总体血糖暴露更低，表明即便在短期研究中也出现了有意义的代谢活性迹象。

这对晚期糖尿病患者可能意味着什么

这些发现表明，将 GLP-1 与 GLP-2 的作用在单一、精细调控的药物中结合，能够在严重糖尿病模型中提供更强且更持久的血糖控制，同时在早期人体测试中保持体重并限制胃肠相关副作用。对于已经出现体重和肌肉流失的晚期2型糖尿病患者，PG-102 或类似药物未来有可能在不加重虚弱的情况下实现血糖控制，尽管仍需在糖尿病患者中进行更大规模和更长期的临床试验以证实这些益处。

引用: Yang, SI., Kim, S.W., Son, KH. et al. Bispecific GLP-1/GLP-2 agonism in advanced type 2 diabetes: preclinical characterization and a randomized, double-blind, placebo-controlled phase I trial. Nat Commun 17, 4477 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71080-0

关键词: 2 型糖尿病, GLP-1, GLP-2, 促胰岛素素治疗, β 细胞保护