聚合囊泡阻止CD177+中性粒细胞侵入脑组织以减轻tPA溶栓后出血性转化

为何更安全的卒中治疗很重要

溶栓药物通过迅速重新开放堵塞的血管可以挽救卒中后的脑组织。但标准药物组织型纤溶酶原激活剂（tPA）也会增加危险性脑出血的风险，这限制了其适用人群及给药时间窗。本研究探索了一种双重纳米医学策略，旨在保留tPA的益处，同时大幅降低其出血副作用。

当前溶栓的工作原理及其不足

缺血性卒中发生在血栓阻塞了脑动脉的血流时。tPA是唯一被广泛批准用于溶解这些血栓并恢复循环的药物。然而，tPA在全身起效，血液中存留时间很短，并且可能破坏血脑屏障——脑血管的保护内衬。当该屏障受损时，血液可能渗入脑组织，形成所谓的出血性转化，这会使预后恶化并增加死亡风险。

用于溶栓的智能递送载体

研究者设计了称为聚合囊泡的微小中空球体，作为tPA的递送载体。他们在这些球体表面修饰了一种识别纤维蛋白（血栓主要成分）的小肽，使颗粒被吸引到堵塞部位。还内置了一个对活性氧物种（在阻塞和炎症血管处浓度高）的化学开关。当聚合囊泡到达这种恶劣环境时，它们崩解并直接释放tPA到需要的位置。在小鼠中，这种靶向设计提高了血栓处的tPA浓度，延长了tPA在血中的滞留时间，并且比单独使用tPA更能改善血流恢复。

识别驱动出血的有害免疫细胞

尽管血栓清除更好，但靶向tPA囊泡并未完全阻止脑内出血。为了解原因，团队研究了在tPA治疗后出现出血的卒中患者血液，并在小鼠中进行了类似实验。他们发现一类白细胞的比例显著上升——带有表面标志CD177的中性粒细胞。这些细胞黏附在血管壁上，挤入脑组织并释放称为中性粒细胞胞外诱捕网的网状结构。这些网状物以及有毒酶和氧化分子共同破坏血管内衬，增加通透性，并激活脑内免疫细胞（小胶质细胞）引发炎症。

阻止有害免疫细胞进入的防护屏障

为阻断这一连锁反应，科学家们制作了第二种聚合囊泡，这次装载的是称为重组CD177的蛋白片段。该片段充当诱饵，结合血管细胞上的停靠位点，阻止CD177阳性中性粒细胞附着并穿过进入脑组织。像tPA载体一样，这些颗粒也由活性氧触发，因此在病变血管处释放其货物。当小鼠在接种tPA载体之前短时间内接受装载CD177的聚合囊泡时，进入脑内的有害中性粒细胞大幅减少，胞外诱捕网形成减少，血脑屏障保持得更完好。出血体积下降，脑损伤缩小，接受治疗的动物生存率更高，运动和认知功能随时间改善。

这对未来卒中治疗的意义

对非专业读者而言，这项工作可视为将一个智能溶栓包与一个同样智能的免疫反应防护相结合。第一种纳米药帮助tPA更高效地找到并清除血栓，而第二种则阻止一类特定白细胞在脑血管上打出新的孔洞。在动物模型中，这种双重策略保护了脑血管的保护性内衬并减少了长期限制tPA使用的危险性出血。尽管在人类使用之前还需大量测试，但该方法为不仅重新开放堵塞动脉、还更好地保护脑组织免受溶栓相关附带损伤的卒中治疗指明了方向。

引用: Wang, Z., Liu, H., Xu, Z. et al. Polymersomes preventing brain infiltration of CD177⁺ neutrophils to mitigate hemorrhagic transformation post-tPA thrombolysis. Nat Commun 17, 4395 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71076-w

关键词: 缺血性卒中, 溶栓, 纳米医学, 血脑屏障, 中性粒细胞