呼吸道曲霉感染期间肺成纤维细胞的激活通过免疫调节与组织重塑增强肺部防御

沉默的肺细胞如何帮助对抗致命真菌

我们大多数人每天都在吸入真菌孢子却毫无察觉。一种常见的霉菌，曲霉菌（Aspergillus fumigatus），在免疫系统受损的人群中可引发致命性肺炎。本研究考察了肺部防御队伍中一个常被忽视的盟友：成纤维细胞——这些构建和修复组织的支持细胞。通过观察小鼠和人体细胞培养中这些细胞对真菌侵袭的反应，研究人员揭示了成纤维细胞如何帮助控制感染并限制组织损伤。

一种常见霉菌却后果严重

曲霉菌生活在土壤和腐叶中，并通过极小的空气传播孢子扩散。健康的肺通常能在孢子萌发前将其清除。但在免疫力低下或肺受损的人群中，孢子可萌发成侵入性的菌丝，啃噬组织和血管，导致严重出血和高死亡率。该真菌还释放酶和毒素，反复损伤肺组织，导致慢性疾病。随着抗真菌药物抗性上升，理解机体天然防御机制变得越来越重要。

支持细胞挺身而出

成纤维细胞通常被认为是机体的“建筑工”。它们分泌胶原和其他支架材料，为器官提供形状和强度。在这项研究中，团队使用基因工程小鼠“标记”在激活时会开启periostin基因的成纤维细胞。在将健康小鼠暴露于真菌孢子后，他们观察到一波胶原在肺部炎症出现处被沉积。与此同时，一部分位于微小气囊的成纤维细胞体积变大并高度活跃，开启periostin和其他与组织修复相关的基因。这些被激活的成纤维细胞不同于未感染肺中那些纤薄、处于静止状态的成纤维细胞。

从支架构建者到免疫指挥官

研究人员接着探究这些被激活的成纤维细胞实际执行何种功能。通过将它们的基因表达与静止成纤维细胞比较，发现有一千多个基因发生变化。许多基因参与重塑肺部支架：产生不同类型的胶原、弹性蛋白以及强化与改造组织的酶。但这些细胞同时也开启了通常与免疫细胞相关的基因。它们开始产生召集中性粒细胞、巨噬细胞及其他防御细胞的信号蛋白，并表达能感知真菌成分的受体。单细胞RNA测序揭示了短暂存在的成纤维细胞亚群，这些亚群既稳定基质又发出引导免疫的信号，随着感染消退逐渐回落到静息状态。

当这些细胞缺失会怎样

为检验这些成纤维细胞是否真正保护肺，团队制造了可选择性清除periostin被激活成纤维细胞的小鼠。在使这些小鼠免疫抑制并用曲霉菌感染后，它们比对照动物更快死亡，气囊内出现广泛出血，真菌生长侵入血管。两组肺内的真菌总量相似，但免疫细胞进入的模式截然不同。缺乏被激活成纤维细胞的小鼠体内炎性细胞如巨噬细胞和中性粒细胞过多，表明炎症失控造成组织损伤，而非仅仅清除病原体。

来自人类肺细胞的证据

科学家们还研究了从健康人肺中分离的成纤维细胞。当这些细胞在体外暴露于活的曲霉孢子时，随着时间推移它们开始增加若干炎性信号的产生，特别是在孢子萌发为生长的菌丝之后。热灭活孢子引发的反应明显较弱，这表明成纤维细胞对活跃的真菌生长更为敏感。这一行为与在小鼠肺中观察到的模式相呼应，支持了人类成纤维细胞能够直接感知真菌入侵并协助协调免疫反应的观点。

这对肺健康有何意义

总体而言，该研究表明肺内的成纤维细胞并非事后被动修复的角色。当曲霉菌侵袭时，这些细胞迅速转换功能：既加固肺的结构框架，又作为局部“指挥”来决定免疫细胞何时以及如何到达。移除这一成纤维细胞支持系统会导致组织渗漏、损伤，以及紊乱的炎性反应，即便真菌负荷并未改变。对于易患侵袭性真菌性肺炎的人群，未来旨在保护或温和增强这些保护性成纤维细胞功能的治疗，有望在控制感染与保护组织之间取得更好的平衡。

引用: Guirao-Abad, J.P., Kasprovic, D.A., Seo, D. et al. Pulmonary fibroblast activation during Aspergillus fumigatus infection enhances lung defense via immunomodulation and tissue remodeling. Nat Commun 17, 4650 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71027-5

关键词: Aspergillus fumigatus, 肺成纤维细胞, 侵袭性曲霉病, 免疫反应, 组织重塑