真核生物 RNase MRP 核糖核蛋白复合体的结构与进化洞见

微小细胞机器如何塑造生长与健康

我们体内的每个细胞都必须构建核糖体——制造蛋白质的分子工厂。当这一构建过程出错时，会引发生长、骨骼形成和免疫方面的问题。本研究揭示了一个鲜为人知的细胞机器 RNase MRP 是如何组装的、它如何识别其 RNA 靶标，以及其组件的缺陷为何与罕见骨骼疾病相关。

寻找细胞切割工具的隐匿部件

RNase MRP 是一种分子剪刀，将长的前体 RNA 链切割成将成为新核糖体一部分的片段。多年来，研究者们了解它的总体功能，但不清楚其在人类细胞中的完整组成。早期的酵母研究表明 RNase MRP 含有一些在其近亲 RNase P（针对转运 RNA 的切割酶）中未见的专用蛋白。然而，这些仅在酵母中发现的蛋白在其他物种中似乎缺失。在本研究中，作者使用三维结构搜索，而非简单的序列比对，扫描了多种生物的预测蛋白数据库。他们发现两种人类蛋白 NEPRO 和 C18orf21（重新命名为 RMP64 和 RMP24）尽管氨基酸序列差异较大，结构上却是酵母因子的同源体。

证明新识别的部件是必需的

为验证这些新识别的蛋白是否确属人类 RNase MRP，研究团队从细胞中纯化蛋白复合体并检查共同出现的成分。RMP64 与 RMP24 始终仅与 RNase MRP 的 RNA 亚基伴随出现，而不与 RNase P 的 RNA 共同出现。活性测定显示，含有 RMP64 和 RMP24 的复合体能切割核糖体 RNA 片段但不切割转运 RNA，反之 RNase P 复合体则表现相反。当研究者在人体细胞中降低 RMP64 或 RMP24 水平时，细胞积累未切割的前体核糖体 RNA、核糖体组装受阻、新蛋白合成减少并生长放缓。在小鼠骨髓干细胞中，丧失 Rmp64 也会损害软骨形成，这与该基因突变患者出现的症状相呼应。

看到机器的完整形态

通过高分辨率冷冻电镜，作者可视化了人类 RNase MRP 的三维结构。他们发现名为 RMRP 的 RNA 支架穿过由十一种蛋白组成的钩状环，其中包括 RMP64 和 RMP24。该复合体具有一个包含催化核心的大叶和一个更小、更柔性的叶，后者有助于定位 RNA。尽管 RNase MRP 与 RNase P 共享保守的催化核心，RNase MRP 在其 RNA 和蛋白上具有独特结构特征。其中包括接近活性中心的短干链、含富腺嘌呤序列的独特小 RNA 环以及锚定在顶部的一组三个特殊蛋白。这些特征共同重塑了活性位点附近的表面，使其能够夹持单链 RNA，而非 RNase P 偏好的刚性双螺旋结构区域。

对柔性 RNA 的双重夹持

结构揭示的最显著见解是一种“二重锚定”结合方式。作者对一段人类核糖体 RNA 的实验表明，RNase MRP 识别切位点周围约六个核苷酸的短序列。在该序列的一端，一个被称为 CR-IV 的保守 RNA 片段与底物叠置，作为第一个锚点。在另一端，由 RNA 与蛋白共同形成的口袋——包括 RMP64 与大分子蛋白 POP1——托住了定位的特定核苷。在这两个锚点之间，额外的蛋白侧链模拟互补 RNA 链的作用，将柔性的单链塑造成类似于 RNase P 所切割的构象。关键锚定残基的突变会破坏这一处理步骤，导致细胞内的加工缺陷，并与患者中观察到的致病变体相符。

追溯古老酶的进化改造

通过比较不同物种中的 RNase MRP 与 RNase P，作者提出两者都起源于一种主要处理转运 RNA 的古老核糖核酶。随着时间推移，一支（RNase P）保留了对固定 tRNA 形状的刚性识别系统；另一支（RNase MRP）则重塑了其 RNA 环并添加了诸如 RMP64 与 RMP24 的新蛋白，打造出更具适应性的单链 RNA 结合槽。这一改造使 RNase MRP 能识别更广泛的 RNA 片段，同时保留相同的化学切割核心。通俗地说，进化对一把古老的切割工具重新设计了手柄和颚，使其可以夹持更柔软、更有弹性的材料，而刀刃本身保持不变。

这对人类疾病意味着什么

该研究表明，与 RMRP、RMP64 和 POP1 突变相关的生长和骨骼疾病，常常打击那些在切割过程中构成或稳定两个锚点的残基。这解释了分子层面的微小变化如何波及至核糖体生产缺陷、蛋白质合成减少和软骨发育受损。通过揭示人类 RNase MRP 的完整结构与运作逻辑，这项工作为理解已知疾病突变并解释未来发现的新变体提供了清晰的框架。

引用: Zhou, B., Wang, X., Wan, F. et al. Structural and evolutionary insights into the eukaryotic RNase MRP ribonucleoprotein complex. Nat Commun 17, 4451 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71007-9

关键词: RNase MRP, 核糖体生成, 单链 RNA, 结构生物学, 软骨-毛发发育不全