戊糖磷酸途径为cGAS‑STING信号供能，提升肿瘤内常规树突状细胞的功能

这项研究对癌症治疗的重要性

癌症免疫治疗已经改变了我们治疗肿瘤的方式，但许多患者仍无反应。本研究提出了一个简单却意义重大的问题：肿瘤内的一些关键免疫细胞是否缺乏发挥正常功能所需的“燃料”，恢复这些燃料是否能帮助机体更有效地抗癌？

肿瘤内的免疫侦察者

在肿瘤中众多细胞中，常规树突状细胞充当侦察和传递信息的角色。它们摄取癌细胞的片段并展示给T细胞，后者由此学习识别并攻击肿瘤。作者在小鼠不同肿瘤生长阶段检查了这些树突状细胞。通过单细胞基因组分析和功能测试，他们发现随着肿瘤进展，这些细胞变得迟缓：表面呈现的“准备就绪”标记减少，迁移到淋巴结的效率下降，在体外唤醒T细胞的能力也变弱。这种广泛的功能下降影响了多种树突状细胞亚型，提示存在一个共同的潜在问题，而非仅是某个亚群受损。

一条隐匿的能量通路耗竭

研究团队随后深入研究这些细胞如何利用营养物质，重点关注基础的糖代谢。他们发现，在晚期肿瘤的树突状细胞中，一条特定的葡萄糖利用分支——戊糖磷酸途径——明显下调。该途径通常用于生成构建DNA和RNA的小分子以及维持细胞化学平衡的分子。多种代谢物测量显示，该通路的产物及由其构建的核苷酸被耗尽，而其他糖代谢通路受影响较小。当科学家用药物阻断该通路或通过基因手段破坏树突状细胞中的关键酶时，这些细胞在引发T细胞初始免疫反应并在小鼠中控制肿瘤方面丧失了大部分能力。用小分子激活剂恢复该通路则效果相反，恢复了树突状细胞功能并减缓了肿瘤生长。

燃料如何连接到危险感知

树突状细胞不仅仅向T细胞展示癌细胞片段；它们还通过内部警报系统cGAS–STING感知来自肿瘤DNA的危险信号。该警报被触发时，树突状细胞会释放I型干扰素和其他因子，强有力地支持抗肿瘤免疫。研究表明，戊糖磷酸途径与该警报系统密切相关。当该通路被削弱时，STING激活的关键步骤被抑制，干扰素产量下降。详细实验揭示了原因：该通路为嘌呤代谢提供底物，维持细胞中ATP和GTP的储备。这两种核苷酸是合成一种小型环状信使分子的原料，该分子用于激活STING。在晚期肿瘤和缺乏该通路的树突状细胞中，ATP、GTP及该信使分子水平均降低，削弱了警报信号。补充ATP和GTP或直接提供该信使可以在通路被阻断时恢复信号传导。

通过为免疫细胞充能来增强疗法

有了这些机制学上的理解，研究人员测试了操纵该通路如何影响实验性癌症治疗。在以树突状细胞作为细胞疫苗的小鼠模型中，阻断该通路会削弱疫苗效力，而激活则增强疫苗并增加肿瘤特异性T细胞的数量和活性。重要的是，在树突状细胞中刺激该通路还能与一种广泛使用的免疫疗法——阻断PD‑L1检查点——协同作用，使肿瘤缩小程度超过任何单独方法。在乳腺癌女性患者的肿瘤样本中，树突状细胞对维持STING警报和核苷酸水平同样依赖该通路，且肿瘤中树突状细胞信号与该通路活动共同评分较高的患者通常预后更好。

这对未来癌症护理的意义

对非专业读者而言，结论是：肿瘤内的某些树突状细胞不仅受到外部抑制信号影响，它们在代谢上也处于能量不足状态。一条特定的糖处理途径充当了一个内部“检查点”，决定这些细胞能否充分发出警报并召集T细胞。通过恢复这条通路或其下游产物，可能有望“给树突状细胞充电”，增强机体的天然抗癌反应并使现有免疫疗法对更多患者有效。尽管此项工作仍处于实验阶段，但它指向了一些新的药物靶点，这些靶点关注的不是肿瘤细胞本身，而是巡逻肿瘤的免疫细胞的能量系统。

引用: Liu, B., Geng, Z., Huang, Y. et al. Pentose phosphate pathway fuels cGAS-STING signalling to boost function of intratumoral conventional dendritic cells. Nat Commun 17, 4342 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70934-x

关键词: 癌症免疫治疗, 树突状细胞, STING通路, 肿瘤代谢, 戊糖磷酸途径