AP-1 介导细胞适应与记忆形成

细胞如何从应激中“学习”

当我们想到学习与记忆，通常会想到大脑，而非单个细胞。然而这项研究表明，单个癌细胞能够记住过去的药物处理，并利用这些记忆来生存。通过揭示这种细胞记忆的工作机制，研究者解释了为何某些肿瘤会对治疗产生耐受，并提示了阻止这种“逃逸”的新思路。

不仅仅是执行指令的细胞

生物学家常把细胞描述为运行固定遗传程序的机器，像工厂里按蓝图操作的设备。在这种观点下，细胞对药物的反应由其 DNA 预先决定。作者用接受靶向抗癌药物处理的黑色素瘤细胞挑战了这一观点。大多数细胞会死亡，但极少数处于一种特殊的“诱导态（primed）”能够存活并最终再生。早期研究显示幸存者并非基因突变体。本研究通过追踪基因活动和行为随时间的变化，发现诱导态细胞并非简单地不变扩增。相反，随着药物暴露持续，它们会通过改变分子状态来适应，变得完全且稳定地耐药。

细胞随时间适应的证据

为将单纯选择与真正的适应区分开来，研究者采用了巧妙的剂量递增策略。先用低剂量药物处理细胞，两周后再切换到更高剂量。如果耐药在一开始就已固定，只有极少数已足够强韧以抵抗高剂量的细胞会在切换时存活。然而，实际存活通过剂量提升的克隆数量远超过这一模型的预测。用于追踪同系细胞命运的谱系条码显示，某些克隆在低剂量下随着时间推移才获得存活能力，这些同一克隆随后也能承受更高剂量。活体成像确认，当剂量增加时，已形成的克隆中的大多数细胞短暂停滞后恢复生长，而不是大量死亡并被替代。综上结果指向治疗期间的主动适应。

将记忆写入细胞物质

研究团队接着探问细胞到底在记住什么。他们推测，如果细胞能学习，就应能保存治疗开始时任何被短暂激活基因的活性，即便这些基因并非典型的耐药通路。为检验此点，他们用一种常见类固醇药短暂激活某些基因，然后移去类固醇并加入抗癌治疗。在普通条件下，这些基因在类固醇撤去后会关闭。但在治疗存在时，它们的高表达持续数周，仿佛细胞在治疗开始那一刻拍下了哪些基因处于活跃状态的快照。对染色质可及性（DNA 开放或闭合程度的读数）的测量显示，与这些基因相关的区域也保持开放，支持了一种持久分子记忆的观点。

AP-1 与局部记忆编码的作用

该过程中一个核心角色由 AP-1 扮演，AP-1 是对细胞应激作出反应的常见转录因子。当研究者用化学抑制剂阻断 AP-1 活性时，细胞在剂量递增过程中的适应能力显著下降，类固醇诱导基因的记忆也大多被抹去。为确定记忆存储的位置，他们构建了一个双色报告系统，两个相同的 AP-1 响应开关驱动不同的荧光蛋白。治疗前，随机的分子噪声使得单个细胞中一种颜色或另一种颜色更亮。经过长时间的药物暴露后，整个耐药克隆倾向于保留最初更亮的那种颜色，尽管底层 DNA 调控序列是相同的。这表明记忆是在各个基因拷贝处局部编码的，而非仅存在于全局细胞状态，这是一种“顺式（cis）”记忆形式。

帮助记忆持久化的酶如何促成耐药

为深入了解记忆的机械，作者检查了 CBP 和 p300——这两种能在组蛋白上添加化学标记、并既能读也能写这些标记的酶。在治疗期间或之后抑制它们的活性，会削弱或抹去耐药克隆中增强的报告基因活性，甚至可能阻止克隆的形成。这提示 CBP/p300 有助于稳定那些储存过去基因活性记忆的开放、活跃的染色质状态，并能将其传递给子代细胞。

为什么细胞记忆对癌症治疗重要

简而言之，这项工作表明癌细胞能“记住”药物应激并据此调整行为。它们不仅依赖固定的遗传程序，还利用 AP-1 与染色质修饰酶将治疗开始时处于活跃的基因模式锁定下来，把短暂反应转化为长期特性。对患者而言，这意味着耐药不仅可能源自突变，也可由细胞状态的灵活、可学习变化产生。针对记忆形成的机器，或调整治疗时机以避免帮助细胞编码这些记忆，可能为防止癌细胞学会在治疗中生存提供新的策略。

引用: Li, J., Ravindran, P.T., O’Farrell, A. et al. AP-1 mediates cellular adaptation and memory formation. Nat Commun 17, 4265 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70862-w

关键词: 细胞记忆, 治疗耐药, AP-1, 表观遗传学, 黑色素瘤