FGF1 协调昼夜节律性肝脏甘油三酯分泌

为什么肝脏的日常脂肪节律很重要

脂肪肝疾病变得越来越普遍，但肝脏并非只是被动的脂肪海绵。它不断将脂肪输送到血流中，以便其他组织燃烧或储存。该研究揭示，一种由肝脏自身产生的天然蛋白质 FGF1 像计时信号一样，帮助肝脏决定在昼夜何时将脂肪送入循环。理解这一内在时程可能为减轻肝脏脂肪堆积提供新途径，而无需关闭其他关键的代谢过程。

现代肝脏中日益严重的问题

代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）涵盖从单纯脂肪堆积到炎症、瘢痕化甚至肝癌的谱系。它现在已成为导致终末期肝病的主要原因之一。在 MASLD 中，脂肪的合成、燃烧和以脂质颗粒形式外输之间的平衡被打破。尽管帮助肝脏燃烧更多脂肪的药物正在出现，但许多患者仍反应不佳。这一差距促使科学家们思考：是否脂肪外输的时序错误，而不仅仅是脂肪生成的数量，可能助长了疾病的发生。

生物钟与肝脏脂肪流动

与睡眠和饥饿一样，肝脏代谢也遵循日节律。在健康动物中，肝脏脂肪含量在休息期上升，而在动物活动需能时下降，此时脂肪被打包成颗粒释放入血。作者将注意力集中在 FGF1——一种已知影响血糖和其他组织脂肪储存的蛋白上。他们发现肝脏中一种主要形式的 FGF1 以昼夜节律被开启与关闭，在活动期达到峰值。这使得 FGF1 成为肝脏内时钟的“输出”，将时间信息转化为脂肪释放的节律模式。

失去 FGF1 信号会怎样

为测试这一计时信号的重要性，研究团队构建了仅在肝细胞中缺失 FGF1 的小鼠。常规饮食下，这些动物外观健康，但在一天中不同时间的细致检查却呈现不同情况。在 FGF1 通常达到峰值的时段，它们的肝脏含有更多甘油三酯，而血液中的甘油三酯水平更低，表明在本应最强的时间点外输受损。当给予高脂高胆固醇的丰盛饮食挑战时，这些小鼠比正常动物发展出更严重的脂肪肝、更多肝脏炎症和更明显的瘢痕化，尽管体重和总体代谢相似。这指向肝源性 FGF1 在长期防止脂肪堵塞肝脏方面的特定作用。

肝细胞如何将 FGF1 转化为功能

进一步研究中，研究者追踪了 FGF1 信号在肝细胞内的传导路径。FGF1 与一种名为 FGFR4 的表面受体结合，启动一连串信号反应，通过已知的信号蛋白包括 PI3K、AKT 以及一个生长控制枢纽 mTORC1。继而，这激活了位于内质网这一细胞器内的质控系统，内质网是脂质颗粒组装的场所。其中关键角色是 IRE1，其被激活时会处理另一种蛋白 XBP1。被激活的 XBP1 形式随后增强协助组装并分泌载脂颗粒的分子机器。值得注意的是，团队发现 FGF1 以一种不依赖其经典应激感知域的不寻常方式触发 IRE1，使肝细胞能够在不广泛引发全面应激反应的情况下提升脂肪外输。

恢复节律以保护肝脏

研究还探讨了额外 FGF1 是否能在类疾病状态下提供帮助。在模拟人类脂肪肝和早期脂肪性肝炎的小鼠模型中，FGF1 治疗增加了肝脏甘油三酯的释放、降低了肝脏脂肪含量，并减轻了炎症与瘢痕化的迹象。阻断 FGFR4、IRE1、XBP1 或 mTORC1 会抹去这些益处，强调该信号通路对 FGF1 保护作用的必要性。总体结果表明，FGF1 作为一个计时信息的传递者，告诉肝脏何时将脂肪运出，帮助将内部脂肪流动与日常活动相匹配。

这对未来肝病护理的意义

对非专业读者而言，结论是脂肪肝疾病不仅与我们摄入或合成多少脂肪有关，还与肝脏何时将这些脂肪移出有关。FGF1 似乎是肝脏自身受时钟控制系统的关键部分，确保脂肪在一天中适时流动。如果这种时序失常，脂肪会滞留在肝脏并加速损伤。通过学习如何支持或温和调节这一由 FGF1 驱动的节律，未来的疗法或能在尊重机体自然日周期的同时，帮助清除肝脏脂肪并减缓疾病进展。

引用: Sermikli, B.P., Liu, S., Kim, K. et al. FGF1 orchestrates circadian hepatic triglyceride secretion. Nat Commun 17, 4241 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70849-7

关键词: 昼夜节律, 脂肪肝, 甘油三酯, FGF1, 肝脏代谢