普拉格雷通过乙酰化cGAS抑制由TLR7驱动的系统性红斑狼疮自身免疫反应

这项研究对狼疮患者的重要性

系统性红斑狼疮是一种长期的自身免疫性疾病，免疫系统攻击自身组织，常累及皮肤、关节、肾脏及其它器官。现有治疗通常是广泛抑制免疫系统，这能缓解症状但常伴随副作用且并非对所有人都有效。本研究揭示了免疫细胞内一个关键的报警系统，该系统似乎驱动一种常见形式的狼疮，并表明已有的抗血栓药普拉格雷能在实验模型和患者细胞中关闭该报警。

免疫细胞内的隐秘报警器

我们的细胞通常将DNA安全地保存在细胞核和称为线粒体的小型动力工厂内。当DNA出现在错误的位置时，会发出危险信号，例如提示病毒感染。一种叫cGAS的感应蛋白能检测到错误定位的DNA并触发一系列反应，最终导致干扰素和其它免疫信使的释放。作者发现这一报警系统在狼疮患者中异常活跃：与健康志愿者相比，患者血液中cGAMP（一种由cGAS产生的小分子）含量更高。在患有另外两种自身免疫病——类风湿性关节炎和皮肌炎的患者中未见此增高，表明cGAS与狼疮之间存在特殊联系。

皮肤乳膏模型如何揭示病理通路

为探讨因果关系，研究团队采用了这样一个小鼠模型：反复外用刺激免疫感受器TLR7的皮膏imiquimod，会诱发类似狼疮的疾病。在正常小鼠中，该处理导致血中cGAMP显著上升、脾脏肿大、肾损伤以及针对自身DNA的抗体出现。形成鲜明对比的是，基因缺失cGAS的小鼠在很大程度上受到保护：它们的脾脏较小、有害抗体减少且肾损伤较轻。进一步实验显示，激活TLR7会导致线粒体将部分DNA泄漏到细胞浆中，cGAS在细胞浆中感知这些DNA并驱动干扰素产生。阻断TLR7或cGAS，或阻止线粒体DNA释放，都能降低该反应，揭示了在这种形式的狼疮中TLR7、线粒体DNA与cGAS之间的紧密联系。

将一种心血管药物重新用于平息报警

鉴于抑制cGAS可能有助于患者，研究人员筛选了超过3000种已获批准的药物，寻找能够化学修饰并使cGAS失活的候选药物。他们确定了普拉格雷——一种广泛用于预防血栓的口服药——作为强有力的候选。普拉格雷向cGAS的特定位点添加称为乙酰基的小化学标记。这一改变阻止cGAS在细胞内与DNA形成致密液滴状聚集，这一步现在被认为对充分激活报警至关重要。在体外培养的免疫细胞中，普拉格雷阻断了对DNA的应答中cGAMP和干扰素的产生，同时对响应RNA或其它类Toll受体的免疫感应通路影响较小。

在小鼠模型和患者细胞中测试普拉格雷

接下来，团队检验普拉格雷是否能在活体动物中平抑自身免疫活动。在因无法清除自身游离DNA而发病的小鼠中，普拉格雷降低了心脏中干扰素刺激基因的表达并延长了生存期。在imiquimod驱动的狼疮模型中，每日注射普拉格雷使肿大的脾脏缩小、自身抗体水平下降、血中干扰素减少并且肾损伤改善，其效果优于另一种作用于相同血小板受体但不对cGAS进行乙酰化的抗血栓药氯吡格雷。最后，研究人员在体外用普拉格雷处理了来自狼疮患者的外周血免疫细胞。该药抑制了与干扰素和炎症相关的基因活动模式，其效应类似于作为对照的直接JAK抑制剂。

可能用于指导治疗的血液检测

一个重要问题是哪些患者最有可能从针对cGAS的策略中受益。在第二组狼疮患者中，作者同时测量了血浆cGAMP水平以及普拉格雷对其外周血免疫细胞的影响。那些基线cGAMP较高的患者，其细胞在暴露于普拉格雷后，干扰素相关基因的下降更为明显。这表明，对cGAMP的简单血液检测可能有助于识别病情主要由cGAS驱动并更可能对该类治疗产生反应的患者。

这对狼疮患者意味着什么

这项研究支持这样的观点：在至少一部分相当大的狼疮患者中，以cGAS为中心的内源性DNA报警通路是疾病的主要驱动因素。通过化学修饰cGAS，普拉格雷能够在小鼠和人类免疫细胞中使该报警沉默，减少有害的免疫活动，同时保留其它防御功能。由于普拉格雷已获批用于抗血小板治疗，这些发现提出了一个可能性：经过适当的临床测试后，它或可被重新用于或改造为更有针对性的狼疮治疗，甚至用于其它与cGAS过度活化相关的疾病。

引用: Guo, ZL., Sun, LM., Jiang, S. et al. Prasugrel inhibits TLR7-driven autoimmunity in systemic lupus erythematosus by acetylating cGAS. Nat Commun 17, 4147 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70794-5

关键词: 系统性红斑狼疮, 自身免疫, cGAS通路, 普拉格雷, 干扰素信号