神经酰胺破坏 TM9SF2–PGK1 轴以重新定向 PD-L1 运输并增强抗肿瘤免疫

这项研究对癌症治疗的意义

许多成功的癌症药物通过解除肿瘤对免疫系统施加的抑制来发挥作用，但并非所有患者都受益，且有些肿瘤会重新夺回优势。本研究揭示了一个隐藏的细胞“分拣”系统，控制着关键免疫抑制分子 PD-L1 在癌细胞表面的含量。通过阐明一种天然脂质如何切换这一分拣开关，该研究为提高免疫疗法的疗效和延长疗效期提供了新的思路。

对抗肿瘤细胞的免疫制动器

我们的免疫系统依赖杀伤性 T 细胞识别并摧毁癌细胞，但肿瘤常通过在细胞表面展示 PD-L1 来防御。当 PD-L1 与 T 细胞上的 PD-1 受体结合时，会抑制它们的攻击。现有的检查点药物从外部阻断这种相互作用。然而，癌细胞不断将 PD-L1 从表面内吞并再送回表面，或将其送往细胞的“回收”或“垃圾”隔室。这种持续的往返运输会削弱抗体药物的效果并促成耐药，因此科学家们热衷于理解并调控 PD-L1 在细胞内的分流方式。

一个将 PD-L1 保持在表面的运输枢纽

研究人员利用针对鞘脂类（一类脂质）的 CRISPR 基因敲除筛选，鉴定出一个鲜少被研究的蛋白 TM9SF2，作为维持 PD-L1 水平的关键因子。当从肺癌细胞中去除 TM9SF2 或其相关家族成员时，细胞表面和细胞内的 PD-L1 显著下降，而编码 PD-L1 的基因并未改变。TM9SF 蛋白的作用是减缓 PD-L1 的降解，使其得以更长时间存在。在细胞培养和小鼠肿瘤模型中，丧失 TM9SF2 使癌细胞对 CD8 T 细胞的攻击明显更脆弱，提升了它们杀伤肿瘤细胞并产生如干扰素-γ 等警报信号的能力。

内部传送系统如何被重接线

研究团队随后发现 TM9SF2 与另一种以能量代谢著称的蛋白 PGK1 形成复合体。在肿瘤细胞内，TM9SF2 与 PGK1 在内体——细胞的分拣站——与回收因子 RAB11 结合。它们共同构成类似传送带的系统，将内吞的 PD-L1 路由回细胞表面而非送往废弃隔室。当 TM9SF2 或 PGK1 被破坏时，PD-L1 被引导至溶酶体——细胞的消化囊——在那里聚集并被分解。与此同时，一种名为 HIP1R 的独立蛋白（通常负责将 PD-L1 递送到溶酶体）变得更稳定，因为 PGK1 不再对其进行标记以促成降解。本质上，TM9SF2–PGK1 组合既促进 PD-L1 的回收，又拆解本可将其送入“垃圾”途径的机械装置。

一种天然脂质破坏该复合体并释放 T 细胞

脂质谱分析显示，降低 TM9SF2 水平会改变几种神经酰胺（一类脂肪分子）。其中一种物种 Cer(d18:1/26:0) 显得尤为突出。当将该神经酰胺添加到肿瘤细胞时，细胞表面和细胞内的 PD-L1 水平下降，而 HIP1R 则变得更稳定。进一步实验表明，该神经酰胺削弱了 TM9SF2 与 PGK1 之间的相互结合，瓦解了回收枢纽。结果，PD-L1 被引导离开回收内体，转向溶酶体并被降解。在黑色素瘤与白血病的小鼠模型中，用该神经酰胺处理可缩小肿瘤、降低癌细胞上的 PD-L1，并增加肿瘤浸润 CD8 T 细胞的数量和活性。

对肺癌及其他癌症患者的启示

作者在分析患者数据时发现，TM9SF2 和 PGK1 在肺腺癌中常常呈升高状态，且较高的 TM9SF2 水平与白血病患者更差的生存率相关。TM9SF2 较高的肿瘤样本也倾向于具有更多 PD-L1。重要的是，从肺肿瘤中新鲜分离的癌细胞对 PGK1 抑制药或该神经酰胺的处理均表现出 PD-L1 下调并将其重新定向至溶酶体。这些发现提示，靶向 TM9SF2–PGK1 复合体或使用特定神经酰胺使其不稳定，可能成为对当前检查点抑制剂的有益补充。对患者而言，这一策略的目标并非发明新的免疫制动器，而是悄然移除肿瘤赖以维持该制动器功能的“备件”。

引用: Zheng, Y., Yang, F., Wang, M. et al. Ceramide disrupts TM9SF2-PGK1 axis to redirect PD-L1 trafficking and enhance antitumor immunity. Nat Commun 17, 4525 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70764-x

关键词: PD-L1 运输, 癌症免疫治疗, 神经酰胺, TM9SF2 PGK1, CD8 T 细胞