突变的核糖体蛋白 RPS15 通过氧化应激和基因组不稳定性驱动 B 细胞恶性肿瘤

当细胞的蛋白质工厂偏离剧本

我们的细胞使用称为核糖体的微小机器来合成所需的每一种蛋白质。本研究展示了在某些慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中发现的核糖体某一部件的细微缺陷，如何在多年内通过产生细胞内应激和 DNA 损伤，悄然推动健康免疫细胞走向癌变。

在重大疾病中的微小突变

CLL 是一种生长缓慢的 B 细胞血液癌，B 细胞是帮助抵抗感染的一类白细胞。大型基因研究提示，核糖体蛋白 RPS15 的一个反复出现的改变可能在 CLL 中具有重要性，尤其是在疾病治疗后复发的患者中。但此前尚不清楚该突变是否真正驱动癌症，还是仅与其他更强的缺陷共存。为了解答这一点，研究者构建了携带与人类 CLL 相同热点 RPS15 突变的转基因小鼠，并在动物一生中观察这些 B 细胞的行为。

从生长迟缓到全面白血病

在幼年小鼠中，突变的 B 细胞表现出应激而非侵袭性。它们分裂减少，死亡率更高，并显示出升高的“氧化”应激迹象——即可损伤细胞成分的活性分子积累。它们的 DNA 损伤更多，细胞激活了 p53 这一关键守护因子，p53 可暂停细胞周期以便修复。尽管存在这一制动机制，但约三分之一带有 RPS15 突变的年长小鼠最终发展出类似人类 CLL 的白血病，有些伴随 p53 通路额外缺陷的动物则进展为更具侵袭性的类似 Richter 综合征的淋巴瘤。这与患者数据相呼应：RPS15 突变常与 TP53（人类 p53 基因）受损以及其他维持 DNA 完整性的基因改变同时出现。

有缺陷的核糖体如何重编细胞

为了弄清核糖体缺陷如何同时导致应激和癌变，团队研究了突变 RPS15 如何改变核糖体行为。使用经工程改造的人类 CLL 细胞系和称为核糖体测序（ribosome profiling）的方法，他们发现突变核糖体组装效率降低，并改变了许多基因的翻译。一些参与清除活性氧和修复 DNA 的信息转导被翻译较少，削弱了细胞防御；另一些促进细胞分裂和生长的转录本则更易被翻译。突变核糖体还倾向于在信使 RNA 的终止位点附近停滞，有时越过终止密码，从而可能产生异常延长的蛋白质，进一步扰乱细胞的蛋白质质量控制系统。

击破基因组的安全网

随着时间推移，氧化应激、翻译错误和削弱的修复系统的综合影响导致了明显的基因组不稳定性。来自突变小鼠的前白血病 B 细胞积累了微核（micronuclei）——这些含 DNA 的微小碎片是染色体断裂的标志。对其肿瘤进行全基因组测序揭示了与过氧化物损伤相关的突变模式、整段染色体区域的增失，以及在控制 DNA 修复和细胞分裂的基因中的额外打击。当这些小鼠的 p53 功能部分被去除时，突变 B 细胞逃脱了早期的生长迟缓，更容易分裂，积累更多 DNA 损伤，并更快进展为白血病或高恶性度淋巴瘤。

对患者的意义

这项工作表明 RPS15 突变并非旁观者，而是真正驱动 B 细胞恶性肿瘤的因素。其机制呈两步走：首先产生一种应激、增殖缓慢的状态，特点为翻译失常、氧化损伤和 p53 依赖的细胞周期停滞；随后在额外突变（如 TP53）破坏关键防护后，受损且具有生长优势的细胞得以扩增并发展为全面白血病。对于 CLL 患者，这些发现有助于解释为何 RPS15 与 TP53 突变并存时预后更差，并强调核糖体及细胞应激通路可能是未来治疗的潜在薄弱环节。

引用: Gutierrez, C., Kwok, M., Ruthen, N. et al. Mutant ribosomal protein RPS15 drives B cell malignancy through oxidative stress and genomic instability. Nat Commun 17, 4613 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70655-1

关键词: 慢性淋巴细胞白血病, 核糖体蛋白突变, 氧化应激, 基因组不稳定性, B 细胞癌