超精度空间转录组反卷积揭示组织中免疫异质性与命运决定程序

在细胞的邻里中观察细胞

我们的器官由多种细胞紧密排列而成，它们的确切位置影响疾病（如癌症）如何发展或伤口如何愈合。本研究引入了一种新的解读组织基因活性图谱的方法，精确到能够定位小而稀有的免疫细胞，并理解它们如何与邻近细胞协作以对抗肿瘤或形成瘢痕。

从模糊信号中得到更清晰的图谱

现代的空间基因绘图工具在组织切片的数千个微小点位上测量基因活性。问题是，每个点位通常包含多个混合在一起的细胞，因此信号是模糊的。研究者们开发了 UCASpatial，一种计算方法，可拆分这种混合并估计每个点位中各类细胞的数量。它从单细胞数据集中学习典型的基因模式，然后对那些特别擅长区分一种细胞类型与另一种的基因给予更大权重，采用信息论的思想来判断哪些基因携带最清晰的身份线索。

在虚拟组织中测试该方法

在将 UCASpatial 应用到真实样本之前，团队构建了已知真实细胞组成的模拟组织。他们将不同免疫细胞、肿瘤细胞和支持细胞的基因谱混合进具有不同复杂度和密度的人工点位。在大量测试中，UCASpatial 在估计细胞比例方面始终比若干领先方法更准确，尤其是在细胞类型彼此非常相似或含量极低的情况下。即便当点位包含许多细胞或存在多个亲缘关系密切的免疫亚群时，它也保持了可靠性。

结肠癌中的免疫荒漠

研究人员随后将 UCASpatial 应用于人类结直肠癌样本。通过将详细的免疫细胞地图与推断的肿瘤细胞遗传改变相结合，他们追踪了不同癌细胞克隆如何塑造其周围环境。有些克隆位于 T 细胞丰富的区域，而另一些则形成 T 细胞匮乏的“免疫荒漠”。这些 T 细胞排斥区的一个反复出现的特征是染色体 20q 区段的拷贝数增加。具有该 20q 增益的肿瘤往往抑制一类古老的类病毒 DNA 元件（称为 HERV‑H），并显示出减弱的抗病毒及报警信号，这些信号通常有助于将杀伤性 T 细胞招引至肿瘤。携带该 20q 改变的患者在免疫检查点治疗中的疗效也较差，提示该遗传改变可能帮助肿瘤逃避免疫监视。

促进愈合或形成瘢痕的细胞群落

UCASpatial 还解析了两种小鼠品系耳部伤口的愈合过程：一种能够完美再生组织，另一种以瘢痕愈合。通过随时间和空间追踪多种细胞类型，团队发现早期白细胞的涌入在两种品系中相似，但随后模式出现分歧。在形成瘢痕的品系中，伤口床内形成了一个紧密的三联体：一种特殊的类软骨细胞（Igfbp5+ 软骨细胞）、与瘢痕相关的成纤维细胞和一种处理脂质的巨噬细胞。这三种细胞共同积累了致密的结缔组织。由分子 IL‑11 及其受体介导的信号在该三联体中尤为强烈。当研究者阻断 IL‑11 的受体或促使成纤维细胞远离瘢痕形成状态时，这一促瘢痕的细胞群缩小，伤口闭合得更为整洁，组织再生更好。

这些发现意味着什么

通过将模糊的基因图谱转化为清晰的细胞蓝图，UCASpatial 使科学家能够将特定遗传改变和细胞邻里与真实结局联系起来，例如 T 细胞稀缺的肿瘤或瘢痕化的皮肤。对普通读者来说，核心信息是：细胞的位置、它们的邻居以及它们交换的信号可以决定肿瘤是否对免疫系统隐身，或伤口是再生还是瘢痕。像 UCASpatial 这样的工具有助于揭示这些隐藏的模式，为更有针对性的癌症疗法和促进真正组织修复的更聪明策略开辟道路。

引用: Xu, Y., Huang, Z., Zhang, Y. et al. Ultra-precision deconvolution of spatial transcriptomics decodes immune heterogeneity and fate-defining programs in tissues. Nat Commun 17, 4269 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70645-3

关键词: 空间转录组学, 免疫微环境, 结直肠癌, 伤口愈合, 单细胞分析