在晚期携带RAS/BRAF突变的结直肠癌中首次一线使用纳武利尤单抗联合FOLFOXIRI/贝伐单抗：来自II期NIVACOR试验的疗效、安全性及生物标志物发现

这项研究对患者及其家属的重要性

结直肠癌是全球最常见的癌症之一，许多患者在疾病已经扩散后才被确诊。标准化疗能缩小肿瘤，但疗效常常是短暂的。新型免疫药物能帮助机体攻击癌细胞，但通常仅在一小部分具有特定基因修复缺陷的肿瘤患者中有效。本研究评估将强效化疗组合与靶向血管药物和免疫药物联合，是否能惠及更广泛的一类晚期结直肠癌患者——这些患者的肿瘤携带RAS或BRAF突变，通常预后更差。

对难治性癌症的强效药物组合

NIVACOR试验在意大利招募了73例晚期、不可手术切除且肿瘤携带RAS或BRAF突变的患者。所有受试者作为首次治疗均接受三联化疗方案（FOLFOXIRI）、抑制肿瘤血管生成的药物（贝伐单抗）以及免疫检查点抑制剂（纳武利尤单抗）。这些患者通常预后较差，因此实现强有力的疾病控制具有挑战性。研究的主要问题是有多少患者肿瘤能发生缩小，同时还评估治疗使疾病受控的持续时间以及该组合的长期安全性。

患者对治疗的反应如何

该试验达到了主要终点。约四分之三的患者（76.7%）出现了可测量的肿瘤缩小，几乎所有患者（97.3%）在一段时间内至少没有肿瘤进展。部分患者在影像学检查中可见可评估的病灶完全消失。中位无进展时间略超10个月，分析时中位总生存尚未达到，提示仍有许多患者存活。不同基因亚组中的结果均较为强劲，包括RAS和BRAF突变以及不同的DNA修复状态，尽管通常BRAF突变和错配修复缺陷的病例更易表现为肿瘤侵袭性强或反应不可预测。

该组合的副作用与安全性

如同对强强联用方案的预期，副作用频繁且有时较严重。近九成患者出现与治疗相关的问题，约有三分之二至少出现一次严重不良事件。最常见的问题包括腹泻、乏力、白细胞计数下降、神经症状和恶心。少数患者出现免疫相关不良反应，如甲状腺功能异常或严重腹泻，这反映了纳武利尤单抗对免疫系统的影响。虽然大多数副作用可通过调整剂量和支持治疗进行管理，但仍有少数患者不得不停疗，并报告了一例与治疗相关的死亡。这些发现强调该方案疗效强但强度大，需谨慎选择患者并进行密切监护。

来自肿瘤DNA和RNA的线索

除了测量反应率外，研究者还对肿瘤样本进行检测，以理解为何部分患者受益时间更长。通过对数百个与癌症相关基因进行测序并分析基因表达模式，他们寻找与敏感性或耐药性相关的分子特征。结果显示，具有较高总体DNA突变负荷（高肿瘤突变负荷）以及某些PI3K/AKT通路改变的肿瘤，往往具有更长的无进展期，尤其是在通常对免疫治疗反应较差的那部分患者中。他们还鉴定出与DNA修复和免疫信号通路相关的基因集合，这些基因能将获益较短与获益较长的患者区分开，提示癌细胞修复DNA损伤的能力和免疫微环境的准备程度共同影响该联合治疗的效果。

对未来治疗的意义

对于携带RAS或BRAF突变的晚期结直肠癌患者，本研究表明在强化化疗加抗血管方案中加入免疫药物，可在许多通常对单用免疫治疗无反应的肿瘤中实现较高的肿瘤缩小率。与此同时，该策略带来显著的副作用，并非人人适合。此处发现的遗传与基因活性标志物，未来可能帮助医生筛选出更有可能获得持久受益的患者，从而指导更个体化的治疗选择。现在需要更大规模、随机对照的试验来确认该组合是否确实较现有标准改善生存，并在临床常规应用前验证这些候选生物标志物。

引用: Damato, A., Esposito Abate, R., Tessitore, S. et al. First-line Nivolumab plus FOLFOXIRI/Bevacizumab in advanced RAS/BRAF-mutated colorectal cancer: efficacy, safety and biomarker discovery from the phase II NIVACOR trial. Nat Commun 17, 4478 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70620-y

关键词: 转移性结直肠癌, 免疫治疗, 纳武利尤单抗, RAS BRAF 突变, 肿瘤生物标志物