皮质—丘脑回路调节疼痛敏感性并介导雄性小鼠的先天性恐惧诱导镇痛

当恐惧使疼痛麻木

任何把手指夹在门里却在事后才感觉到疼痛的人，都曾见识过大脑在危险时刻压制疼痛的能力。这项研究探问了更深层的问题：当动物既惊恐又受伤时，大脑如何决定哪种感觉占上风？通过追踪暴露于类捕食者气味的小鼠的神经活动，作者发现了一个特定的大脑回路，在恐惧占主导时降低疼痛感，这提示了治疗顽固性慢性疼痛的新思路。

传递危险的气味

研究者使用了一种与狐狸气味相关的合成化学物质，老鼠对其本能地感到恐惧。当该气味充满实验箱时，老鼠原地僵住——这是先天性恐惧的经典表现，意味着不需要学习。随后研究团队测量了动物对各种疼痛刺激的敏感性，从短暂的热刺激和针刺到模拟慢性疼痛的持续性炎症和神经损伤。在几乎所有测试中，捕食者气味都提高了疼痛阈值并降低了防御性撤退反应，不论是健康动物还是慢性受伤动物。关键是，这一效应并非由肌肉迟缓或动作笨拙造成：抓握力、平衡与协调未见改变。

在大脑中寻找恐惧—疼痛开关

由于触发因素是气味，科学家们把目光投向了大脑的主要嗅觉中枢——嗅皮层。在其前部，被称为前嗅皮层的区域，他们发现一组抑制性（产生GABA的）神经元在老鼠接触捕食者气味时强烈活跃，远高于暴露于中性气味时。通过钙成像显示，这些抑制性细胞在反复试验中对恐惧气味做出强烈且稳定的反应，而邻近的兴奋性神经元对中性和威胁性气味的反应相似。这表明该抑制性细胞群携带着嵌入气味中的特殊“危险”信号。

开关神经元以控制疼痛

为了检验这些前嗅皮层抑制性神经元是否真的控制疼痛，团队使用了化学遗传学工具——可以通过注射药物开关的设计受体。沉默这些神经元会使老鼠对机械和热刺激更敏感，并大幅削弱捕食者气味通常产生的镇痛效果。相反，激活相同的神经元则降低了疼痛反应，并在有神经损伤的老鼠中产生了位置偏好，暗示动物将疼痛缓解视为有奖励的体验。当作者有选择性地靶向那些在暴露于捕食者气味时曾被激活的抑制性神经元时，特异性抑制它们恰好抹去了恐惧诱导的镇痛而不改变基线疼痛；而单独激活这些细胞就足以模拟恐惧驱动的疼痛缓解。

从气味到疼痛控制的一条直接通路

这些编码恐惧的抑制性神经元将信号投向何处？追踪它们的轴突时，研究者发现了通向背内侧丘脑的强投射，该深层脑区接收气味信息并参与疼痛与情绪处理。在有神经损伤的小鼠中，该丘脑区域的神经元变得兴奋性过强，较易发放。捕食者气味暴露则逆转了这种过度活动，增加了抑制性输入并使发放特性恢复到更健康的水平。当团队阻断前嗅皮层抑制性神经元到背内侧丘脑的连接时，捕食者气味便无法再使丘脑活动正常化或缓解疼痛。相反，直接对这些在丘脑的抑制性轴突末梢施光足以抑制疼痛行为，并在慢性疼痛动物中被体验为有奖励的。

恐惧优先

有趣的是，疼痛并未反过来削弱恐惧。无论老鼠刚经历了急性热刺激或针刺，还是长期处于炎症或神经损伤状态，它们对捕食者气味的僵直与回避反应依然同样强烈。这种不对称性提示了一种层级关系：当迫在眉睫的威胁出现时，大脑主动抑制疼痛以将注意力集中在生存上，而疼痛状态并不会削弱这种恐惧反应。

对慢性疼痛的意义

简而言之，这项研究揭示了一个由气味驱动的疼痛控制旋钮。前嗅皮层中一组专门的抑制性神经元感知捕食者危险，并向背内侧丘脑发出平抑信号，进而降低疼痛的处理和感受强度。该通路不仅解释了先天性恐惧如何短暂地让动物“忘记”疼痛，还提供了日常生活中持续抑制疼痛信号的背景机制。通过精确定位这一皮质—丘脑回路，这项工作为可能选择性增强其活动的治疗方法打开了大门——无论是通过药物、刺激，还是精心挑选的感官线索——以在不麻痹整个神经系统的情况下缓解慢性疼痛。

引用: Jia, WB., Wang, XY., Xia, XX. et al. A corticothalamic circuit modulates pain sensitivity and mediates innate fear-induced analgesia in male mice. Nat Commun 17, 3914 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70580-3

关键词: 恐惧诱导镇痛, 皮质—丘脑回路, 嗅皮层, 背内侧丘脑, 慢性疼痛