内源性VEGF信号作为人类“准备就绪”多能性的守护者

为何让干细胞保持“待命”很重要

人类胚胎干细胞原则上可以分化为机体中的任何细胞类型，使其成为研究早期发育和设计未来细胞疗法的强大工具。但在实验室中，要将这些细胞维持在健康且灵活的“待命”状态出人意料地困难：如果周围信号不完全合适，它们往往会向特定命运偏移。本文揭示了人类干细胞内部的一套内建保护机制——基于一种更常因促血管形成而闻名的分子的信号环路——悄然保持它们的多能性并阻止它们滑向类胎盘的身份。

血管信号的隐秘角色

该研究聚焦于血管内皮生长因子（VEGF），这是一个以引导血管生长著称的蛋白家族。作者探讨了由干细胞自身产生的VEGF是否也参与控制它们的身份。他们比较了两种模拟胚胎早期不同阶段的干细胞状态：一种类“天真”状态，类似于着床前细胞；另一种类“准备就绪”状态，类似于着床后上胚层细胞。结果发现，处于准备就绪状态的人胚胎干细胞产生大量VEGF及其受体并表现出强烈的VEGF活性，而天真状态细胞和已分化细胞基本关闭了这一通路。这提示了一个意外的观点：VEGF在干细胞群体内部发挥作用，可能是维持准备就绪状态的关键守护者。

当守护者被关闭会发生什么

为检验VEGF的重要性，研究人员用多种方式阻断其受体：小分子药物、吸收VEGF的工程“诱饵”受体，以及用CRISPR敲除VEGF受体基因。无论采用哪种方法，准备就绪状态的人类干细胞簇都迅速失去紧密的致密形态，许多细胞死亡，幸存细胞则呈现一致的鹅卵石样形态。分子检测显示，多能性标志基因下降，而典型的滋养层（胎盘前体）基因显著上升。表面标志、DNA甲基化模式以及这些细胞向不同滋养层亚型分化的能力均支持这一结论：没有VEGF信号，准备就绪的干细胞会失去多能性并变为类滋养层而非正常的体细胞谱系细胞。

VEGF如何平衡内部相互竞争的信号

进一步深入研究，团队利用全基因组RNA测序和蛋白分析解析VEGF缺失后随之而来的信号变化。他们发现阻断VEGF会迅速激活BMP通路——这是推动胚外结构命运（如滋养层）的一条著名驱动通路。关键的BMP效应分子被高度激活，BMP通路基因随时间上调。当科学家在同时加入BMP抑制剂和VEGF阻断剂时，滋养层基因的激增和明显的分化形态在很大程度上被抑制，尽管核心多能性基因未能完全恢复。这表明，在准备就绪的干细胞中，内源性VEGF通常将BMP活性置于受控状态，防止细胞朝向类胎盘命运漂移。

一位主控干细胞调节因子的中心角色

情节并未止于BMP。在VEGF信号被阻断时，最迅速且显著下调的基因之一是NANOG，这是多能性的主调控因子。利用工程化细胞系，作者展示了重新激活NANOG可以显著挽救VEGF丧失的许多效应：滋养层基因下降，BMP通路活性降低，多个与多能性相关的基因部分恢复。基因组结合研究显示，NANOG直接位于多个BMP通路基因和关键滋养层标志基因的调控区上，可能作为这些基因激活的刹车。NANOG还占据了靠近VEGF受体基因的区域，NANOG耗竭会减少至少一个受体的表达，这提示出一种正反馈回路：VEGF支持NANOG，而NANOG反过来有助于维持VEGF信号能力。

这对干细胞研究与医学的意义

综上所述，这项工作揭示了VEGF不仅仅是一个促血管信号：在人类准备就绪的胚胎干细胞中，它构成了一套内部安全系统，维持细胞的多能状态。活跃的VEGF信号有助于维持NANOG，后者同时保持多能性基因开启并抑制滋养层和BMP相关基因的表达。VEGF被移除时，该网络崩溃，BMP信号激增，细胞被推动走向类滋养层命运。理解这一内建的守护通路，有助于更清晰地控制干细胞如何保持可塑性或承诺于特定谱系，从而改进我们培养高质量干细胞和引导其分化以用于发育研究、疾病模型和未来再生医疗的能力。

引用: Wu, X., Wen, C., Zhu, C. et al. Endogenous VEGF signaling acts as a guardian of human primed pluripotency. Nat Commun 17, 3873 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70526-9

关键词: 人类胚胎干细胞, VEGF信号, 多能性, 滋养层分化, BMP通路