多巴胺与血清素以相反方式调节 D2 中型棘状神经元以控制可卡因奖赏

为何脑内化学物质与成瘾重要

为什么某些药物会让人感到极强的奖赏感？是什么在保护大脑免于滑向成瘾？两种著名的脑内化学物质——多巴胺与血清素——长期以来被视为对立体：多巴胺推动我们追求奖赏，而血清素被认为会让我们放慢脚步或更为谨慎。这项研究深入探讨这两种化学物质如何作用于一类特定脑细胞，从而影响可卡因的吸引力，揭示了一个内在的平衡系统，可能有助于防止药物滥用。

两位脑内信使的故事

作者将注意力集中在称为纹状体的脑区——这是一个学习奖赏并指导习惯形成的重要枢纽。纹状体内有中型棘状神经元，约分为两组，常按其携带的多巴胺受体标为 D1 与 D2。已知多巴胺会激活 D1 细胞并抑制 D2 细胞，从而使回路偏向行动和寻求奖赏。血清素的作用则更难以界定。经典理论认为它常常与多巴胺相对抗，但实现这种对立的电路连线图一直不清楚。

绘制血清素的作用位置

为揭示这幅连线图，研究团队首先在小鼠中检查了哪些血清素受体出现在纹状体的哪些细胞上。通过单细胞基因数据和脑切片中的荧光标记，他们发现几乎所有这些神经元都携带血清素受体，但受体组合并不相同。D1 细胞倾向于具有会产生更均衡、混合性影响的受体组合。相比之下，D2 细胞在一种受体亚群——称为 5-HT2a 和 5-HT2c 的受体——上特别富集，这些受体与兴奋细胞的连通相关。该模式在纹状体的一个称为伏隔核内侧壳的部分最为显著，该区域是奖赏处理的热点，同时也接受密集的血清素输入。

多巴胺与血清素如何相互推动与牵制神经元

有了这张图谱，科学家在脑切片中记录了已鉴定的 D1 与 D2 细胞的电活动。正如预期，加入多巴胺会使 D1 细胞更易放电，而使 D2 细胞放电减少，进一步支持多巴胺通过沉默 D2 细胞来促进奖赏的观点。当研究者加入血清素时，D2 细胞的响应则翻转：血清素对 D1 细胞影响甚微，但增强了 D2 细胞的放电。阻断 5-HT2a 与 5-HT2c 受体会抹去这种增强，表明这些特定受体负责血清素的兴奋效应。在活体小鼠中，研究团队使用一种阻断血清素再摄取的药物来提高伏隔核内的血清素水平，然后检测近期活动的标记。他们发现这种处理选择性地点亮了 D2 细胞，说明血清素在完整大脑中同样能兴奋这些神经元。

血清素作为可卡因奖赏的刹车

关键问题是这种细胞层面的推动与牵制是否会改变行为。可卡因是一种强效药物，会在纹状体中同时提升多巴胺和血清素水平，其奖赏效应已知依赖于多巴胺。研究者用基因编辑的方法从伏隔核的 D1 或 D2 细胞中去除 5-HT2c 受体。在 D1 细胞中缺失该受体的小鼠在标准的可卡因偏好测试中表现正常。但当该受体被专门从 D2 细胞中去除时，小鼠对可卡因的反应更强烈：它们在运动敏感化方面增强，并且在曾接受药物的地点停留时间更长。这些变化并非源自总体活动水平的改变，而是表明当血清素无法再兴奋 D2 细胞时，可卡因的多巴胺信号影响被放大。

这对成瘾与治疗意味着什么

综合来看，这些发现勾勒出一个简单而有力的观念：多巴胺与血清素对 D2 神经元起相反作用，这种相反的控制有助于决定可卡因的奖赏感受。多巴胺抑制这些细胞以促进强化，而血清素则通过 5-HT2c 及相关受体将其重新激活以限制这种强化。该回路层面的解释连接了长期观察到的两点：释放血清素或提高血清素水平的药物能削弱可卡因及其他成瘾物质的吸引力；并且提示靶向纹状体内的 5-HT2c 受体可能有助于开发药物使用障碍的治疗方法，减少渴求与奖赏感而不引发某些基于血清素药物相关的致幻效应。

引用: Cardozo Pinto, D.F., Guo, M.Y., Pomrenze, M.B. et al. Dopamine and serotonin inversely modulate D2 medium spiny neurons to regulate cocaine reward. Nat Commun 17, 3964 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70519-8

关键词: 多巴胺, 血清素, 可卡因, 奖赏回路, 成瘾