细胞外基质刚度通过 TYK2 介导的机械转导控制乳腺癌转移

组织刚度如何左右癌症的下一步

为什么一些早期乳腺肿瘤停留在原位，而另一些则脱离并在体内扩散？本研究超越了基因与化学因子的范畴，关注一个更具物理属性的因素：包围乳腺细胞的组织刚度。研究者通过探究一种隐藏的细胞表面蛋白 TYK2 在柔软与坚硬环境中的响应，揭示了一个可以抑制或释放癌细胞迁移能力的安全开关。

肿瘤周围环境的手感

乳腺细胞并非孤立存在；它们被称为细胞外基质的蛋白网格包裹，该基质的触感可如凝胶般柔软，也可如瘢痕组织般坚硬。肿瘤常使该网格变硬，且高度硬化的乳腺肿瘤与更高的转移风险和更差的生存率相关。然而正常乳腺组织相对柔软，有些早期病变从未发生侵袭。作者旨在弄清楚柔软组织如何主动抑制癌症扩散，而不仅仅是被动的背景。

温和环境下的隐秘守护蛋白

研究团队使用三维培养，让人和小鼠的乳腺细胞长成小型腺状结构，并调整周围凝胶以模拟正常柔软乳腺组织或某些肿瘤中的较硬范围。在柔软条件下，细胞形成有序的圆形腺泡并保有完整的外层，类似健康乳管。在这种情形下，蛋白 TYK2 整齐地定位于细胞表面，并与另一种膜蛋白 IFNAR1 配对。二者共同对一种被称为上皮—间质转化（EMT）的形态转换程序起到制动作用，阻止细胞松动连接并侵袭。当去除或化学抑制 TYK2 时，即便在柔软凝胶中细胞也开始侵袭，来自患者的肿瘤类器官亦表现出类似行为。

失去 TYK2 定位如何释放肿瘤细胞

研究者进而聚焦 TYK2 如何控制侵袭。在柔软条件下，一个驱动细胞可塑性的关键因子 TWIST1 主要停留在细胞外周的细胞质中，被其结合伙伴加以制约。敲低 TYK2 或用 TYK2 抑制剂处理会导致 TWIST1 转移到细胞核内，在那里它可以重新编程细胞，使其呈现更具运动性和侵袭性的状态。该开关依赖于一连串信号事件：当膜上的 TYK2 缺失时，另一受体 EPHA2 在特定位点被激活，继而激活 LYN 激酶，使 TWIST1 从约束中释放出来。阻断 TWIST1 或 LYN 即便在缺失 TYK2 的情况下也能阻止侵袭，表明 TYK2 处于这一机械控制通路的顶端。

从柔软组织到扩散的肿瘤

这一发现重要地从体外延伸到体内。在模拟早期乳腺病变（通常类似导管内癌）的小鼠模型中，肿瘤细胞缺失 TYK2 并未改变原发肿瘤体积，但显著增加了肺部癌性结节的数量。用已获批用于银屑病的 TYK2 抑制剂 deucravacitinib 处理小鼠，也同样增强了来自细胞系肿瘤和患者来源三阴性乳腺癌移植体的肺转移，且并未加速原发肿瘤的生长。在这些情况下，肿瘤样本中均显示更多的 TWIST1 聚集于细胞核内，与实验室发现一致。人体组织样本也显示出明确的趋势：正常乳管在细胞膜处呈现 TYK2 定位，而浸润性乳腺癌中 TYK2 则弥散于细胞内，提示其保护性控制在疾病进展中丧失。

对患者与未来疗法的启示

对非专业读者而言，核心信息是：环绕乳腺细胞的组织的物理触感可以发出强烈信号，抑制或释放细胞的扩散能力，而 TYK2 在柔软条件下是这一感知与制动机制的关键。当组织变硬或 TYK2 被阻断或错位于细胞内部时，这一刹车失灵，TWIST1 被激活，细胞更可能侵袭并在远处器官播种。由于 TYK2 抑制剂已在自身免疫疾病中使用和试验，作者提出拥有潜在早期乳腺病变的人——尤其是基底样或三阴性类型——在该安全开关被关闭时可能面临增加的转移风险。这项研究强调，将对组织力学的关注与谨慎的药物监测相结合，可能改善癌症风险评估与治疗规划。

引用: Hu, Z., Majeski, H.E., Mestre-Farrera, A. et al. Extracellular matrix rigidity controls breast cancer metastasis via TYK2-mediated mechanotransduction. Nat Commun 17, 4392 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70518-9

关键词: 乳腺癌转移, 组织刚度, TYK2, 上皮—间质转化, 三阴性乳腺癌