单细胞与空间谱系揭示 cDC2A-CXCL13+CD8+ T 上皮细胞相互作用及通过 TNFRSF9 的细胞毒性在皮肤与黏膜扁平苔藓中的作用

为何这种皮肤病重要

扁平苔藓是一种慢性疾病，会在皮肤上引起瘙痒、有时伴随疼痛的皮疹，并在口腔和生殖器等处形成脆弱的溃疡。对患者而言，它可能造成容貌改变、长期不适且对治疗顽固难治。医生早已知道扁平苔藓中体内免疫系统攻击皮肤，但具体哪些细胞负责以及它们如何相互通讯尚不清楚。本研究利用新兴的“单细胞”与空间定位技术，绘制了扁平苔藓病变内部免疫冲突的详尽地图，并指向了一个新的治疗靶点。

更深入地看扁平苔藓的类型

扁平苔藓有若干亚型。皮肤扁平苔藓累及皮肤；黏膜扁平苔藓影响诸如口腔等潮湿黏膜面；而毛囊性扁平苔藓（lichen planopilaris）主要侵犯头皮的毛囊。研究者从 28 名患病者（取自皮肤、头皮和口腔活检）及 18 名健康志愿者处采集样本。他们随后对超过 22 万个单个细胞进行了表征，分析每个细胞的基因表达并定位其在组织中的位置。这使他们能够编目多种细胞类型，从构造性皮肤细胞到多样的免疫细胞，并比较这些细胞在病变与健康组织间的差异。

免疫细胞的攻击

在皮肤与黏膜型扁平苔藓中，团队观察到大量免疫细胞沿着表皮与其下方真皮的边界聚集。在这些区域，呈现出明显的“杀伤”信号：细胞毒性 T 细胞用于穿孔并诱导靶细胞死亡的基因高度活跃。相比之下，与另一条知名炎症途径——IL-17 轴相关的信号较弱或缺失。这提示扁平苔藓中的组织损伤主要由对上皮细胞的直接杀伤驱动，而非某些其他皮肤病中常见的那类炎症。毛囊性扁平苔藓则表现不同：侵入的 T 细胞较少，细胞毒性特征也弱，暗示其病理机制有所差异。

两类关键免疫细胞之间的有害对话

研究强调了两类专门免疫细胞在皮肤与黏膜扁平苔藓中似乎协同驱动疾病。一类是位于表层下方的树突状细胞亚群，称为 cDC2A，这些细胞产生信号分子 IL-15 并显示出强烈的炎症通路激活。另一个是独特的杀伤性 T 细胞群，产生分子 CXCL13 并大量分泌干扰素-γ及其他毒性因子。空间图谱显示这些 T 细胞紧贴其攻击的上皮层聚集。数据表明，cDC2A 释放的 IL-15 有助于将普通 CD8 T 细胞推向一种发育路径，使其成为高效的、产生 CXCL13 的细胞毒性细胞，从而损伤皮肤。

增强 T 细胞杀伤力的开关

当 T 细胞从早期富含 GZMK 的状态成熟为产生 CXCL13 的状态时，它们上调了与杀伤相关的基因，包括 GZMB、IFNG 和 TNFRSF9。TNFRSF9 编码一种名为 4-1BB 的表面受体，当其与相邻细胞（例如树突状细胞、成纤维细胞和上皮细胞）表面的配体 4-1BBL 结合时，能像油门一样增强 T 细胞活性。作者在组织损伤最严重处检测到富含颗粒酶且 4-1BB 阳性的 CD8 T 细胞簇。在体外的人皮细胞与激活免疫细胞共培养实验中，阻断 4-1BB 可减少皮肤细胞死亡，表明该通路不仅存在且在功能上重要。他们还观察到，接受 JAK 抑制剂（一种抑制特定免疫信号的药物）治疗的患者，其这些 T 细胞中的 TNFRSF9 表达下降。

对未来治疗的意义

通过结合单细胞测序、空间基因与蛋白质定位以及功能性测试，本研究将扁平苔藓描绘为由产生 IL-15 的树突状细胞与高度武装的 CXCL13 阳性 CD8 T 细胞之间的聚焦联盟驱动的疾病，这些细胞共同攻击皮肤与黏膜上皮。受体 4-1BB 成为这一攻击的核心放大器，将树突状细胞的上游信号与下游的上皮细胞杀伤连接起来。鉴于针对 4-1BB 的药物已在癌症领域接受测试，该通路为皮肤与黏膜扁平苔藓的治疗提供了一个有前景的新方向，可能减少组织损伤并改善患者的生活质量。

引用: Jiang, R., Bogle, R., Xing, X. et al. Single-cell and spatial profiling reveal cDC2A-CXCL13⁺CD8⁺ T-epithelial cell crosstalk and cytotoxicity through TNFRSF9 in cutaneous and mucosal lichen planus. Nat Commun 17, 3962 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70506-z

关键词: 扁平苔藓, 单细胞测序, 细胞毒性 T 细胞, 树突状细胞, 免疫治疗靶点