环孢素A稳定衣壳蛋白p72以促进非洲猪瘟病毒复制

为什么一种猪的病毒与我们息息相关

非洲猪瘟是一种致命的猪病，已在全球范围内严重破坏养猪业和粮食供应。由于尚无有效的疫苗或治疗方法，弄清该病毒如何在细胞内繁殖对于保护全球猪肉产量和粮食安全至关重要。本研究揭示了猪细胞中一种常见蛋白如何帮助病毒构建其保护性外壳，并表明阻断这一伙伴关系可以显著抑制病毒增殖。

病毒如何构建其保护性外壳

非洲猪瘟病毒（ASFV）是一种大型DNA病毒，包裹着坚硬的外壳或衣壳，主要由一种称为p72的蛋白构成。该蛋白约占病毒质量的三分之一，对于形成完整的病毒颗粒至关重要。然而p72天生不稳定：细胞倾向于将其标记并降解，早期研究表明它在病毒入侵初期必须被解体，随后在组装新颗粒时再次重建。作者着手寻找哪些猪细胞蛋白会与p72结合并可能在病毒组装的后期帮助保护它。

宿主帮手：环孢素A的介入

研究团队使用被感染的猪免疫细胞将p72拉下，并检查了随之一起出现的宿主蛋白。质谱鉴定出环孢素A（CypA），这是一种在动物细胞中非常常见的蛋白，作为强有力的结合伙伴。试管内和活细胞中的后续实验证实CypA与p72直接结合，并在被感染细胞内尤其是在所谓的病毒工厂——新病毒颗粒组装处——聚集在相同位置。结构建模和突变测试显示p72停靠在CypA的一个特定空腔表面上，破坏该空腔或用抗体阻断它会大幅阻止p72的结合。

保护衣壳蛋白免遭降解

研究者接着探问CypA与p72之间的结合到底有何作用。他们发现p72通常主要被细胞的蛋白破碎机器——蛋白酶体降解，降解前会被一类称为泛素的小分子链标记。当CypA存在时，p72的蛋白水平上升，即便其基因表达并未改变，这表明CypA是在稳定该蛋白而非促进其产生。详细的测定显示，CypA显著减少了一种促使p72走向降解的特定类型的泛素化。换言之，当CypA与p72结合时，它像一道盾牌，防止这个病毒构件被标记并送入细胞的“粉碎机”。

将盾牌变为弱点

由于CypA是已知的药物靶点，团队测试了几种可嵌入CypA用于抓握p72的同一空腔的小环状化合物。这些分子破坏了CypA–p72相互作用，增加了p72上的泛素标记并加速了其降解。当用这些抑制剂处理猪细胞或猪巨噬细胞随后感染ASFV时，病毒表现受限：包括p72在内的重要病毒蛋白累积明显变慢，病毒工厂更小且组织混乱，电子显微镜下观察到的正常形成的病毒颗粒显著减少。重要的是，这些效应并非由药物杀死细胞所致，而基因删除CypA也产生了类似的病毒生长缺陷。

这一发现对控制疫情意味着什么

这项工作表明ASFV依赖宿主蛋白环孢素A，在被感染细胞内保护其主要的衣壳蛋白p72不被降解。通过保护p72，CypA使病毒能够高效组装新颗粒并传播。当CypA被阻断——无论是通过基因编辑还是特定药物——p72水平下降，病毒工厂功能失常，病毒复制受阻。对普通读者而言，结论是：病毒在猪细胞内有一个关键的“同谋”，精心设计的针对CypA的药物可能将该同谋变成未来对抗非洲猪瘟的有力攻击点。

引用: Kong, H., Yang, L., Zhang, Z. et al. Cyclophilin A stabilizes the capsid protein p72 to facilitate African swine fever virus replication. Nat Commun 17, 3624 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70430-2

关键词: 非洲猪瘟病毒, 衣壳蛋白 p72, 环孢素A, 宿主—病毒相互作用, 抗病毒药物靶点