系统性硬化症中肌腱纤维生成性转录的机械门控

为什么全身性疾病中肌腱僵硬很重要

系统性硬化症是一种以皮肤硬化和内脏损伤著称的自身免疫性疾病，但它也在不显眼处改变肌腱——这些将肌肉与骨骼相连的坚韧索带。当肌腱异常僵硬时，日常动作可能变得疼痛，关节也会逐渐失去活动度。本研究探讨了肌腱组织的物理僵硬度和张力变化如何单独促使细胞走向瘢痕形成行为，以及免疫系统的信号如何进一步放大这一过程。理解这种机械与生物的对话，可能为减缓或预防系统性硬化症及相关疾病中致残性纤维化开辟新途径。

在实验室构建微型肌腱

研究者首先建立了一个简单而有力的体外模型，模拟真实肌腱持续受拉的状态。他们设计了一种双板装置，将活体肌腱细胞嵌入拉伸在细小竖立支柱之间的胶原凝胶中。通过将下方的硅胶支撑做成软或硬，研究者可以在保持胶原成分相同的同时改变细胞拉拽其周围环境时感受到的阻力。随着细胞收缩，支柱会轻微弯曲；通过测量这种偏转可以计算出细胞施加的力，从而在不干扰构建物的情况下实时读出组织张力。

张力如何将静默细胞转变为成瘢痕细胞

利用该系统，团队展示了处于较高张力下的肌腱细胞变得更具收缩性并表现出肌成纤维细胞的特征——这些是驱动瘢痕形成的专门细胞。加入广为人知的促纤维化因子TGF‑β1后，拉力和细胞内应力纤维的形成均增强，证实该模型再现了典型的纤维化行为。令人意外的是，当周围基质在机械上变得更刚硬时，肌腱细胞虽增加了收缩性和肌成纤维细胞标志，但关键胶原基因的转录活性反而下降。换言之，更刚性的环境将它们推向一种类似瘢痕、高度紧张的状态，同时减弱了生成新胶原的指令，这表明慢性僵硬可能将肌腱锁定在一种刚性、低更新的状态，而不仅仅是导致基质过度产生。

患者与小鼠肌腱显示僵硬与基因表达不匹配

为了验证这种反直觉的模式是否也出现在活体组织中，研究者检查了一例罕见系统性硬化症遗体的肌腱以及一种发生多器官纤维化的转基因小鼠模型。在两种情况下，肌腱的机械僵硬度增加，并显示出胶原交联增强的生化迹象，尽管总体胶原含量并没有显著增加。对纤维化小鼠肌腱的基因谱分析显示，许多胶原基因的表达下降，同时伴有强烈的炎症和活化的巨噬细胞标记。对RNA数据的计算分析表明，免疫和神经相关的细胞群在病变肌腱中富集，这些信号特征也与纤维化肺组织和人类冻结肩组织相似，提示不同纤维化疾病间存在共同的炎症—基质程序。

当免疫细胞覆盖机械制动时

研究团队接着探讨免疫细胞如何与刚性基质相互作用以塑造肌腱细胞行为。他们在受张力可控的构建体内共培养了肌腱成纤维细胞与骨髓来源的巨噬细胞。单独放置时，处于刚性支撑上的野生型肌腱细胞倾向于降低胶原基因活性。但当加入巨噬细胞后，尤其在高张力条件下，胶原和交联相关基因被重新激活，且联合组织产生的拉力显著增大。来自纤维化小鼠的巨噬细胞尤其强力，使正常肌腱细胞几乎表现得像病变成纤维细胞。这些实验表明，尽管基质刚性可以抑制胶原转录的某些方面，巨噬细胞的炎性信号能够越过这一“机械检查点”，重新点燃纤维化重塑。

这对纤维化患者意味着什么

综上所述，这项工作将系统性硬化症中的肌腱纤维化描绘为一个自我强化的循环：基质早期交联的改变增加了组织僵硬度和张力；这种改变的机械状态重新编程肌腱细胞并吸引或激活免疫细胞；反过来，免疫源信号促使基质细胞产生更强的力并形成更多交联基质，即便核心胶原基因沉寂。通过提供一个还原主义且易于构建的平台，将机械张力与其他基质性质清晰分离，该研究为分解这些交织过程提供了新方法。从长远来看，软化过度僵硬的基质、阻断关键交联酶或中断肌腱成纤维细胞与巨噬细胞间对话的治疗策略，可能有助于保护活动能力并减轻系统性硬化症及其他纤维化疾病患者的疼痛。

引用: Hussien, A.A., Knell, R., Wunderli, S.L. et al. Mechanical gating of tendon fibrogenic transcription in systemic sclerosis. Nat Commun 17, 3893 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70395-2

关键词: 肌腱纤维化, 系统性硬化症, 机械生物学, 细胞外基质, 巨噬细胞相互作用