基于生物工程铁蛋白的溶酶体靶向嵌合体平台用于肿瘤定向治疗

将细胞的“垃圾处理系统”反用来对抗癌症

我们的细胞持续进行“清扫”，在被称为溶酶体的小隔室中分解损耗或有害的蛋白质。本研究展示了科学家如何劫持这一天然的垃圾处理系统，有选择性地摧毁肿瘤细胞表面的致癌蛋白。通过从铁蛋白——体内天然的储铁纳米笼——构建一个模块化的蛋白质递送载体，研究者创造出一个灵活的平台，可针对不同肿瘤类型重新定向，甚至到达难治的脑癌部位。

使“坏”蛋白消失的一种新途径

大多数药物通过结合并阻断问题蛋白的活性来发挥作用。但许多与疾病相关的蛋白因其构象或所在位置难以被阻断，被称为“不可成药”。一种更新的策略称为靶向蛋白降解，它采取不同的方式：不只是阻断蛋白，而是将其送往细胞的降解机器。一类此类药物，称为溶酶体靶向嵌合体（LYTACs），可将细胞表面的蛋白拖入溶酶体，在那里被切割分解。然而现有的LYTACs常需复杂的抗体工程，或存在稳定性与递送问题，使得构建一种简单、可重复使用且易于适配多种靶点的平台变得困难。

用天然纳米笼作为智能递送载体

为了解决这一问题，团队转向人源重链铁蛋白，这是一种天然存在的蛋白壳，可自组装成由24个单元构成的纳米笼。铁蛋白有两个关键优势：它可以被工程化以在表面展示小型结合模块，而且被表达高水平转铁蛋白受体1（TfR1）的细胞自然摄取，而TfR1在许多肿瘤上高丰度表达。研究者利用结构引导设计，创造出一种铁蛋白突变体，称为HFn6，它对TfR1的亲和力更强且结合更持久。随后他们为HFn6配备了一套“插拔式”分子系统（SpyTag–SpyCatcher），允许不同的结合蛋白——称为亲和体（affibodies）——通过简单混合步骤被快速“卡”到铁蛋白壳上。结果是一个模块化的LYTAC：一个标准化的铁蛋白核心加上可互换的靶向头，用于不同的疾病蛋白。

为多种肿瘤靶点定制的降解剂

作为试验对象，团队构建了针对癌细胞上三种临床重要蛋白的铁蛋白基LYTACs：促进多种实体瘤生长的EGFR和HER2，以及帮助肿瘤逃避免疫的PD-L1。通过调节每个铁蛋白笼上附着的亲和体数量，他们找到了在最大化降解效果与避免因拥挤阻碍摄取之间的平衡点。在细胞培养中，这些构建体从细胞表面去除了60–80%的靶标，并降低了细胞内的总蛋白水平。重要的是，相同的铁蛋白骨架可以通过简单更换附着的亲和体而重复使用，显示该平台确实是模块化的，而非为每个蛋白单独设计的一次性方案。

进入细胞“碎纸机”的两条互补路线

详尽的实验表明，这些LYTACs并不依赖单一诀窍，而是通过两种协同机制发挥作用。其一，LYTAC同时结合TfR1和病理蛋白，形成三元复合体，通过已知的摄取通路被拉入细胞并递送到溶酶体进行降解。其二，铁蛋白纳米笼本身在表面携带多拷贝的亲和体，表现为一种多价纳米颗粒：其尺寸和多个结合点足以触发内吞和溶酶体递送，即便没有TfR1也能实现。这一路线效率较低，但扩大了系统可作用的细胞范围。通过使用化学抑制剂和来自不与TfR1结合的其他物种的铁蛋白，作者表明溶酶体和一种特定形式的胞吞作用对降解均至关重要。

抑制肿瘤并触及大脑

在携带人源肿瘤移植的小鼠中测试时，靶向HER2的铁蛋白LYTAC在血液中的循环时间远长于游离亲和体，且优先在肿瘤中积聚，显著减缓了肿瘤生长同时未损伤主要器官。肿瘤中被靶向的HER2水平下降，但TfR1本身被回收而未被消耗，这是一个重要的安全考量。该平台在对抗胶质母细胞瘤——一种侵袭性脑肿瘤——方面也表现出潜力。一种靶向EGFR的版本能穿过体外的血–脑屏障模型，经静脉注射后到达小鼠脑肿瘤，降低EGFR水平并抑制肿瘤生长，同样未见明显毒性。

这对未来癌症治疗意味着什么

直白地说，这项工作引入了一个可重复使用的“乐高中枢”，用于开发抹除有害蛋白而非仅仅阻断它们的癌症药物。由于铁蛋白核心每次相同且靶向片段小且易更换，理论上科学家可以快速组装针对多种肿瘤类型表面蛋白的新型降解剂。该平台在动物中有效、对健康组织相对友好并能触及脑肿瘤，这使其成为下一代癌症疗法乃至针对其他由顽固细胞表面蛋白驱动的疾病的有希望的基础。

引用: Zhang, S., Jin, Y., Hou, Y. et al. Bioengineered ferritin-based lysosome-targeting chimera platform for tumor-targeted therapy. Nat Commun 17, 3706 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70383-6

关键词: 靶向蛋白降解, 溶酶体靶向嵌合体, 铁蛋白纳米笼, 癌症治疗, 肿瘤表面受体