小胶质细胞半胱天冬酶B在斑马鱼和小鼠脑发育中对神经元吞噬的必要性

为何大脑细胞清理很重要

在大脑发育过程中，产生的神经细胞数量远多于最终所需。大约一半的新生神经元会被悄然清除，这一过程既要高效又要温和，以便健康的神经回路能够形成。本研究提出了一个看似简单却影响深远的问题：大脑中的常驻免疫细胞如何在不被淹没的情况下处理大量垂死的神经元？当这套清理机制失灵时会发生什么？

大脑的清洁工在工作

一种称为小胶质细胞的专门免疫细胞在大脑中巡逻，不断伸展和收缩它们的分枝以感知周围环境。当神经元走到生命尽头时，会在表面展示一些信号，类似向小胶质细胞发出的“来接我”旗号。随后小胶质细胞将垂死的细胞整体吞噬，这一过程称为吞噬细胞清除（efferocytosis），把细胞拉入一个内部的囊泡，随后该囊泡与酸性回收隔室融合。在这些隔室内，强力酶将死亡细胞分解为可重复利用的基本成分。这样的消化必须跟上早期生命中高发生率的细胞死亡，否则系统就会被碎片堵塞。

一位隐秘但重要的酶

作者们聚焦于一种特定酶：半胱天冬酶B，一种存在于小胶质细胞酸性回收隔室内部的蛋白切割酶。通过在斑马鱼和小鼠中的研究，他们发现半胱天冬酶B在小胶质细胞中，尤其是在许多神经元正在生成和被清除的区域富集，例如斑马鱼的视丘（optic tectum）和小鼠体感皮层的深层。在这些神经元更新的热点区域，半胱天冬酶B位于吞噬与消化的交汇处，处于影响小胶质细胞清除死神经元彻底程度的位置。

当清理停滞时

为了检验半胱天冬酶B的功能，研究者在斑马鱼中针对髓系谱系细胞（包括小胶质细胞）降低或移除该酶，在小鼠中则在所有细胞中敲除该酶。在两种动物中，缺乏正常半胱天冬酶B活性的小胶质细胞都积累了大量未被充分消化的空泡，内含死去的物质。斑马鱼的活体成像显示，这些小胶质细胞形成了更多的吞噬隔室，但其中较少被适当酸化，提示细胞的“胃”并未高效工作。在培养的鼠源小胶质细胞中，缺乏半胱天冬酶B的细胞最初能酸化被吞入的物质，但随后迅速丧失维持消化的能力，符合未消化尸体逐步过载的情形。

对回路与行为的后果

无法消化垂死神经元在发育中大脑中产生了可见的后果。在半胱天冬酶B受损的斑马鱼中，研究者在视丘——一个关键的视觉与运动中心——观察到更多的死亡细胞在小胶质细胞内部与外部滞留。这些鱼在随后的行为中表现出异常的运动能力，游动距离更远、速度更快。在缺乏半胱天冬酶B的小鼠中，科学家在一个关键发育窗口期内在体感皮层深层发现了额外的凋亡细胞，并观察到小胶质细胞内更多的碎片。到了青春期，位于这些层的一类兴奋性神经元数量减少，并且这些动物在轻触胡须刺激时表现出触觉过敏。

这对发育中大脑意味着什么

综合起来，这些发现将半胱天冬酶B描绘为大脑早期清理工具箱中的关键组成部分。缺乏该酶的小胶质细胞仍能发现并吞噬垂死的神经元，但在消化和清除方面遇到困难，导致碎片堆积、小胶质细胞形态和运动改变，最终影响神经回路的连线方式和动物的行为。尽管半胱天冬酶B在疾病情境中有时被视为有害，本研究表明在发育期它对健康的大脑成熟是必需的。因此，这类细胞清理机制的微妙紊乱可能会促成某些神经发育疾病，在这些疾病中回路形成和感知处理出现异常。

引用: Silva, N.J., Anderson, S.R., Mula, S.A. et al. Microglial cathepsin B is necessary for neuronal efferocytosis in zebrafish and mice during brain development. Nat Commun 17, 3881 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70350-1

关键词: 小胶质细胞, 脑发育, 吞噬细胞清除（efferocytosis）, 半胱天冬酶B, 神经元凋亡