ctDNA 与基于肿瘤的生物标志物预测 giredestrant 在 acelERA 乳腺癌中的疗效

这为何对患者和家属重要

对许多晚期乳腺癌患者来说，抑制激素的口服或注射治疗起初常有效，但最终会失效。这项研究提出了一个迫切的问题：我们是否可以利用血液中漂浮的肿瘤 DNA 片段，加上来自肿瘤本身的信号，来判断谁仍能从内分泌治疗中获益，谁需要不同的治疗？研究者集中研究一种口服药物 giredestrant，并探索如何将其匹配给最可能受益的患者。

从血液与组织读取癌症线索

研究团队分析了来自一项临床试验的样本，该试验纳入了已接受一到两线治疗的晚期雌激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌患者。患者被随机分配接受 giredestrant 或由医生选择的标准内分泌疗法。在治疗前及治疗期间，研究者对肿瘤活检和血液样本进行检测。在血液中，他们测量循环肿瘤 DNA（ctDNA）——癌细胞释放出的短片段遗传物质。在组织中，他们评估雌激素受体通路的活性，实质上是判断肿瘤对雌激素信号“听从”程度有多强。

既往治疗后出现的基因变化

在这组晚期肿瘤中，许多肿瘤携带名为 ESR1 的基因突变，该基因改变雌激素受体并已知会促进对旧一代激素药物的耐药性。这类突变在曾接受 CDK4/6 抑制剂的患者中尤为常见。ctDNA 测试还显示其他与癌症相关基因如 PIK3CA、TP53 和 RB1 的频繁变化，描绘出经过既往疗线后变得基因复杂的肿瘤图景。尽管存在这种复杂性，携带 ESR1 突变的肿瘤常常仍表现出强烈的雌激素受体活性，这意味着它们仍依赖激素信号，可能仍然对强效的雌激素阻断剂如 giredestrant 有反应。

谁最能从 giredestrant 中获益

比较疗效时，携带 ESR1 突变的患者在 giredestrant 组往往比在标准内分泌疗法组表现更好。这一点在尚未接受 CDK4/6 抑制剂的患者中尤为明显，提示这些癌症尚未被既往治疗在生物学上“硬化”。然而，仅凭 ESR1 突变状态并不能完全解释谁能获益。无论是否存在 ESR1 突变，表现出高雌激素受体活性的肿瘤更可能对 giredestrant 及内分泌治疗总体产生反应。相反，一些没有 ESR1 突变的肿瘤已转向不再依赖雌激素，这类肿瘤不太可能产生反应。

用血检实时监测疗效

除了基线特征外，治疗期间 ctDNA 的变化提供了高度信息价值。治疗短期内 ctDNA 水平下降超过四分之三的患者，通常具有更长的无进展时间，而这种模式在 giredestrant 组比标准药物组更显著。许多服用 giredestrant 的患者从治疗开始时可检测到 ctDNA 转为治疗中不可检测，尤其在其肿瘤携带 ESR1 突变时。相反，ctDNA 保持高水平或甚至上升的患者，更可能在前三个月内迅速进展，常伴随肿瘤体积大幅增加和肝转移的迹象。

识别快速恶化高风险患者

为应对非常早期治疗失败这一常见且令人不安的模式，研究者将多个信息点整合进一个预测模型。肿瘤中低雌激素受体活性、高基线 ctDNA、既往接受 CDK4/6 抑制剂治疗以及存在肝转移，这些因素共同识别出在单独内分泌治疗下快速进展的高风险患者。该模型在区分易迅速进展者与更可能获得更长获益者方面表现良好，提示此类工具可帮助将高风险患者引导至替代或联合治疗方案。

这对未来乳腺癌治疗意味着什么

总体而言，研究表明单一突变或单一检测无法全面捕捉晚期乳腺癌的行为。相反，将基于血液的 ctDNA 测量与对肿瘤激素通路更深入的评估相结合，可以指导更明智地使用像 giredestrant 这样的药物。对患者而言，这指向一个未来：通过一次简单的抽血，配合有选择的组织检测，医生可以更好地选择合适的内分泌疗法、及时识别疗效不佳的情况，并为那些极易快速复发的患者个体化组合治疗方案。

引用: Collier, A.E., Hilz, S., Chibly, A.M. et al. ctDNA and tumor-based biomarkers of giredestrant response in acelERA breast cancer. Nat Commun 17, 3848 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70335-0

关键词: 晚期乳腺癌, 循环肿瘤 DNA, 内分泌治疗耐药, giredestrant, 精准肿瘤学