肠上皮细胞依赖嘌呤生物合成/拯救途径以促进膳食脂肪吸收

肠道能量使用为何重要

每次我们进食高脂餐，肠道都会进行一阵高强度工作：它必须摄取脂肪、加工并将其安全转运至血液。这一过程极其耗能，因此提出了一个基本问题：肠细胞从何处获得额外燃料以跟上需求？本研究揭示了小肠上皮细胞内部一个此前被忽视的能源来源，并展示了它如何影响最终有多少脂肪进入机体循环。

肠细胞内的隐秘“发电厂”

小肠内衬由绒毛上皮细胞（enterocytes）组成，这类高大的细胞负责营养物的吸收。当这些细胞从食物中摄取脂肪时，会将其打包成称为乳糜微粒的小颗粒，并将其释放到循环中。生成并运输这些颗粒需要大量的 ATP——细胞的“能量货币”。研究人员发现，在脂肪吸收期间，肠上皮细胞大量依赖一条专门的化学通路来合成 DNA 与 RNA 的构件——嘌呤，从而快速生成 ATP。他们关注一种名为 ANKRD9 的蛋白，这种蛋白在肠道、心脏和骨骼肌等代谢活跃的组织中含量很高，探讨其是否在能量需求与膳食脂肪处理之间发挥协调作用。

缺失 ANKRD9 会发生什么

为检验 ANKRD9 的作用，研究团队使用了缺失 Ankrd9 基因的小鼠。这些动物外观看似健康且体重与正常小鼠相当，但体脂显著减少。出人意料的是，肝脏和血液中的脂质水平正常，而小肠，尤其是作为主要脂肪吸收部位的空肠，内含三酸甘油酯堆积。显微镜显示脂滴在上皮细胞细胞核附近堆积。精细测量表明，这些小鼠能正常从肠道吸收脂肪酸并合成三酸甘油酯，但后续步骤——将脂肪与结构蛋白 ApoB 装配并外排乳糜微粒——速度减慢。

细胞“运输中心”的交通阻塞

在上皮细胞内，ApoB 与脂类必须通过细胞的分泌系统运输，从内质网经过高尔基体再到细胞表面。在正常小鼠中，经高脂刺激后，ApoB 会迅速从靠近细胞核的位置移动到顶端和侧膜，这与高效形成与外排乳糜微粒的过程一致。在缺失 Ankrd9 的小鼠中，这一动作被延迟：ApoB 滞留在分散的囊泡中，抵达膜面的时间更晚且信号更弱。电子显微镜显示突变细胞的高尔基叠层增大且结构异常，提示细胞“运输中心”出现了交通堵塞。ANKRD9 本身则聚集在高尔基体的早期侧及侧向膜附近，使其处于一个能同时影响能量供应与货物流动的战略位置。

重编细胞的能量平衡

由于乳糜微粒的运输依赖 ATP 及相关核苷酸，研究者检查了上皮细胞的能量状态。他们发现，在缺乏 Ankrd9 的情况下，肠类器官的 ATP 与 GTP 显著降低，而其部分消耗形式（ADP 与 GDP）增多，即便线粒体呼吸与糖酵解看似正常。蛋白组与代谢分析显示，嘌呤生物合成与拯救（salvage）通路发生了紊乱，这一路径通常有助于补充 ATP 水平。关键酶与中间代谢物的变化分流了用于高效产生 ATP 的资源。在正常细胞中，脂肪酸到达后会迅速重组嘌呤代谢酶并提升核苷酸水平；而在缺失 Ankrd9 的细胞中，这一适应性反应被削弱。恢复 ANKRD9 或补充额外 ATP 能够挽救 ApoB 的正确定位，将能量缺陷直接与受损的脂肪外排联系起来。

对体脂与未来治疗的意义

总体而言，该研究表明 ANKRD9 充当一个分子协调因子，将一种专门的能量生成通路与推动膳食脂肪通过肠上皮细胞的机械装置连接起来。当 ANKRD9 正常工作时，嘌呤代谢激增以在所需位置供应 ATP，使高尔基体保持灵活、乳糜微粒运输顺畅。缺失时，肠道能量水平下降，脂肪被滞留在上皮细胞中，进入体内储存的脂肪减少——即便饮食正常，动物也更为瘦削。对普通读者而言，关键信息是我们吸收多少脂肪不仅取决于摄入量，还取决于肠道细胞处理这些脂肪时的能量供应。ANKRD9 与嘌呤通路成为未来微调脂肪吸收并可能防治肥胖与代谢疾病的有前景靶点。

引用: Wang, Y., Chen, L., Ma, Y. et al. Enterocytes rely on purine biosynthesis/salvage pathway to facilitate dietary fat absorption. Nat Commun 17, 3888 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70332-3

关键词: 肠道脂肪吸收, ATP 代谢, 嘌呤生物合成, ANKRD9, 乳糜微粒运输