恢复 RBM22 可克服心肌细胞增殖的转录和表观遗传障碍以促进心脏再生

为何修复心脏至关重要

当心肌梗死导致心肌细胞死亡时，身体并不是重建强健、能收缩的肌肉，而是用瘢痕组织修补受损处。那层瘢痕虽能维持生命，却会随着时间削弱心脏功能，常最终导致心力衰竭。与皮肤或肝脏不同，成年人体内的心脏只有极有限的自我再生能力。本研究提出了一个简单却深远的问题：是否可以通过翻转恰当的基因开关，诱导心肌细胞重新分裂，从而在损伤后帮助心脏自我修复？

幼年心脏中的隐秘开关

在新生小鼠中，心脏在受损后可以短暂再生，但这种能力在出生后一周内迅速消退。研究者对小鼠、猪和人类心脏的基因活性数据进行了比对，寻找那些随年龄和损伤而变化的分子。有一个蛋白质格外突出：RBM22。在新生心脏中其含量很高，随动物成熟而下降，但在小鼠受损后以及缺血性心脏病患者受损心脏中又会升高。进一步观察显示，受伤后 RBM22 主要出现在靠近损伤区域的心肌细胞中，这提示它可能参与了机体有限的心脏再生尝试。

当开关被移除会发生什么

为了检验 RBM22 是否对再生真正必需，研究团队构建了可以在心肌细胞中特异性且按需删除 RBM22 的小鼠模型。当他们在出生前后移除 RBM22 并随后造成心脏损伤时，幼鼠的心脏愈合不良。其泵血功能下降，瘢痕面积增大，心肌细胞数量减少。细胞分裂的标志物——包括 DNA 复制、进入有丝分裂以及最终细胞分离——均显著下降。在成鼠中于心肌梗死前删除 RBM22 时也观察到类似情形：心脏扩张、收缩功能减弱、瘢痕更大，且能分裂的那类小而简单的心肌细胞更少。简言之，缺失 RBM22 后，心脏本就有限的替换受损肌肉细胞的能力几乎消失。

RBM22 如何解锁细胞分裂

此前 RBM22 被认为是一种结合 RNA 的蛋白，参与遗传信息的加工。在本研究中，作者发现它在心肌细胞中扮演着截然不同的角色，直接作用于 DNA。全基因组的精细定位显示，RBM22 位于若干关键细胞周期基因的调控区，尤其是驱动细胞通过分裂过程的 Cdk4、Ccna2 和 Ccne1。在这些位点，RBM22 与含有组分 SMARCA4 的染色质“重塑”机器协同，使这些基因附近的 DNA 包装松动，从而提高该区域的可及性。结果是转录机器更容易结合并开启分裂基因。当 RBM22 降低时，这些区域变得不易接近，分裂基因沉默，心肌细胞退出细胞周期；而恢复 RBM22 则产生相反效果。

为修复再次开启开关

由于在人体中永久改变基因目前不切实际，团队测试了一种类似基因疗法的方法。他们将 Rbm22 基因装入一种瞄准心肌细胞的 AAV9 病毒载体，并在小鼠心肌梗死后不久注入。该方法特异性地提高了受损心脏中的 RBM22 水平。接受治疗的动物表现出更好的泵血功能、更小的瘢痕以及比未治疗对照组更多的心肌细胞。它们的心肌细胞更常呈现出适合分裂的简单结构，并显示出更多活跃循环的迹象。染色质测量显示控制细胞周期基因的区域变得更开放，与基因活性上升相一致。同样的处理在培养的人类干细胞来源心肌细胞中也促进了更频繁的分裂，并提高了人类细胞周期基因的活性，这表明 RBM22 的再生效应可能超越小鼠适用于人类细胞。

对未来心脏修复的意义

简而言之，这项工作将 RBM22 确认为一个主控开关，通过撬开关键 DNA 片段并打开分裂基因，帮助心肌细胞重新进入细胞周期。在新生心脏中，RBM22 天然含量高并支持再生；在成人心脏中其含量下降，导致自我修复能力丧失。受伤后恢复 RBM22 似乎能够克服通常阻止心肌细胞分裂的转录和表观遗传障碍，使心脏能够再生肌肉而不是继续形成瘢痕。尽管仍需大量工作以确认长期安全性并将这一方法转化为临床，但 RBM22 现已成为实现真正心脏再生（而不仅仅是限制进一步损伤）的一项有前景的治疗靶点。

引用: Duan, X., Tan, Y., Zhang, Y. et al. Restoration of RBM22 overcomes the transcriptional and epigenetic barriers of cardiomyocyte proliferation for heart regeneration. Nat Commun 17, 3684 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70235-3

关键词: 心脏再生, 心肌细胞增殖, RBM22, 染色质重塑, 基因疗法