跨表位抗原变异重新编程免疫显著性并在序贯流感接种中拓宽免疫范围

重新思考流感疫苗如何训练我们的防御系统

季节性流感疫苗能挽救生命，但它们常常难以跟上不断变化的病毒。一个原因是我们的免疫系统会“记住”最初与流感的接触，并倾向于持续产生相同类型的抗体，即便病毒已发生变化。本研究探索了一种新的序贯流感接种设计，故意扰动这种记忆，以促使免疫系统识别病毒中更深层、更稳定的特征。该研究在雪貂中进行，结果表明，这一路径可能带来更持久、更广泛的流感防护，并可能为其他快速进化的病毒提供疫苗设计思路。

为何免疫记忆既有利又有弊

当我们首次遇到流感时，免疫系统会锁定在病毒外部蛋白——血凝素（hemagglutinin）上的一些突出特征。这些“头部”区域容易被识别，因此主导了反应，但它们也会从一年到一年快速变化。后来无论接种疫苗还是再次感染，免疫系统往往会回忆起最初的靶点而不是探索新的靶位。这一现象有时被称为免疫印记或“原始抗原罪”，它会使抗体对旧株高度特异但对新株效力下降。因此，采用非常相似株反复接种可能强化这种狭窄的聚焦，使我们在病毒发生抗原漂移时更加脆弱。

一种新策略：有意改变靶位

研究者提出了不同的做法：与其让下一针疫苗与上一针非常相似，不如让其病毒头部区域有意更为不同，但仍保持关联性。他们关注血凝素头部的三个主要区域，并选择在这三处同时有差异的疫苗株。雪貂先以较早的H3N2株“初免”，随后以较新的株“加强”，然后用进一步漂移的病毒进行挑战。当第一针和第二针在这些关键头部位存在较大差异时，动物产生抗体更迅速、能中和更广泛的病毒谱，并且比用相近株初免的动物排放更少的传染性病毒。

将注意力转向隐蔽且稳定的特征

为了解释为何出现更广泛的保护，团队精确绘制了抗体在血凝素蛋白上的结合位置。高密度肽阵列和电子显微镜显示，远缘初免随后加强会将反应重新导向那些在不同株间变化很小的区域——既包括头部也包括更凹陷的“茎部”。这些动物的抗体强烈集中在一个称为C位点的保守头部区域，以及茎部的稳定片段。相比之下，用相似株初免的动物主要是增强对先前见过的可变热点的抗体，其中许多热点与挑战病毒已不再匹配。这种“表位优先级”的重排意味着免疫系统的目标优先清单可以通过连续疫苗之间的差异程度来重新塑造。

免疫细胞更协调地工作

益处不仅限于抗体结合位点。对雪貂脾脏进行的单细胞RNA测序显示，远缘初免激活了更多生发中心B细胞——抗体精炼的工厂——以及更多支持它们的辅助性T细胞。关键免疫信号通路上调，反映出更强且更协调的反应。后续测试显示，这些动物中产生抗体的细胞和病毒特异性T细胞数量更多且交叉反应性更强，尤其是在引流肺部的淋巴结中，那里是病毒初始定植的部位。即便病毒在这些宿主体内的进化也不同：挑战株的遗传变异模式表明，与传统的紧密匹配疫苗相比，改变后的免疫对病毒施加了不同的选择压力。

这对未来疫苗意味着什么

综合来看，该研究显示，谨慎选择一剂流感疫苗与下一剂之间的差异程度可以改变免疫系统“看到”和记住的内容。通过在病毒外部蛋白的多个关键区域分散差异，疫苗可以将免疫反应从易变的脆弱特征推向更稳定的特征，同时不放弃对当前株的强效保护。尽管这些结果来自雪貂而非人类，它们概述了一个可行的设计原则，可被纳入未来季节性流感的更新中，并可能适用于其他变形快的病毒，如SARS-CoV-2和登革热。简单来说，这项工作表明，有时为了获得更广、更持久的免疫，下一针最佳选择并非最接近的匹配，而是经过深思熟虑的一步远离。

引用: Wan, XF., Guan, M., Balamalaliyage, P. et al. Epitope-spanning antigenic variation reprograms immunodominance and broadens immunity in sequential influenza vaccination. Nat Commun 17, 3340 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70202-y

关键词: 流感疫苗接种, 免疫印记, 广谱保护性抗体, 表位靶向, 疫苗设计