脂肪组织中的 GPR146 驱动脂肪—肝脏串话并促进小鼠肝脏脂肪变性

这对日常健康为何重要

许多人体重超标并伴有脂肪肝却浑然不觉。肝脏中这种无声的脂肪累积可导致严重问题，包括肝衰竭和癌症，但目前的治疗选择仍然有限。这项研究揭示了脂肪组织与肝脏之间的一条隐秘通讯通道，由一种鲜为人知的细胞表面开关 GPR146 控制。理解这一开关的工作原理，可能为开发通过作用于脂肪组织而非直接作用于肝脏来保护肝脏的新型药物打开大门。

肝脏中的无声流行

代谢功能异常相关脂肪性肝病（MASLD，曾归入非酒精性脂肪性肝病）影响约四分之一的成年人口。在早期，肝脏充满脂肪；在更严重的阶段，被称为 MASH，长期炎症和瘢痕形成可能进展为肝硬化和肝癌。目前只有少数几种药物获批用于治疗这些病症，因此研究人员迫切寻找可安全靶向的新生物学通路。一个有力的怀疑对象是脂肪组织本身：当营养物质过剩时，脂肪组织释放大量游离脂肪酸和炎症信号进入血液，进而使肝脏负担加重。本研究探讨了表面受体 GPR146 是否促成了这种有害的脂肪—肝脏流动。

影响肝脏的脂肪组织开关

GPR146 最初在大型人类遗传学研究中与血胆固醇水平相关联。在本研究中，作者展示了同一 DNA 区域也与血液中肝脏损伤和炎症的标志物相关。随后他们转向小鼠模型以探查因果关系。全身缺失 GPR146 的小鼠在饲喂高脂、对肝脏有压力的饮食后，与正常小鼠相比，体重增加较少、脂肪细胞更小，肝脏中的脂肪和炎症明显减少。肝组织的化学分析显示多种脂质和有害氧化脂质水平较低，并且与瘢痕形成和免疫反应相关基因的激活下降。与此同时，这些动物表现出更多利用糖作为燃料并储存更多糖原的迹象，暗示整体上对养分处理更为健康的方式。

脂肪在向肝脏“说话”，而非相反

一个关键问题是 GPR146 最重要的作用发生在哪里。令人惊讶的是，仅在肝脏中删除该受体并未改善脂肪肝；在某些情况下肝脏重量甚至增加。相比之下，仅在脂肪组织中删除 GPR146 降低了体重、缩小了白色脂肪库、减少了血液中游离脂肪酸，并显著削减了肝脏脂肪和与瘢痕相关的基因活性。另一种独立方法使用病毒在成年小鼠中急性沉默 GPR146——主要在脂肪库和肝脏——也确认了这些保护性效应。综合这些结果表明，正是脂肪组织中的 GPR146，而非肝脏自身的 GPR146，驱动了从脂肪组织到肝脏的过量脂肪流动。

这一开关如何改变脂肪细胞

为理解其机制，研究人员在实验室中研究了小鼠和人类的前脂肪细胞。随着这些细胞成熟为储脂的脂肪细胞，GPR146 水平自然上升。当该受体被下调时，完成向完全充脂脂肪细胞转变的细胞减少，且已转变的细胞含脂量更低。研究将这一现象追溯到一条信号链的活性减弱，该链通过 G 蛋白（Gαq）、蛋白激酶 C（PKC）和 AKT 通路传导——这些信号已知支持细胞生长和脂质充填。阻断 PKC 消除了正常细胞与缺失 GPR146 细胞之间的差异，强调了该通路对受体在脂肪细胞形成中作用的必要性。有趣的是，过量的 GPR146 也会扰乱分化，表明其活性必须被精细调控以使脂肪组织正常扩展。

成熟脂肪细胞中的双面角色

GPR146 在脂肪细胞成熟后仍然发挥作用。在成熟的人类脂肪细胞中，降低 GPR146 会减少储存脂肪的分解，而增强 GPR146 则增加脂肪释放。在这里，关键通路涉及 ERK 信号而非先前的 PKC–AKT 路径。在成年小鼠中敲低 GPR146 后，体内刺激脂解也仅产生较弱的血清甘油升高（脂解的标志）。这意味着 GPR146 既有助于脂肪储备的建立，也有助于将脂肪从储备中释放到循环中。在热量过剩时，这两重作用叠加：更多脂肪细胞、更多脂肪周转、更多游离脂肪酸流向肝脏并在那里以三酸甘油酯的形式堆积。

这对未来疗法可能意味着什么

通过描绘 GPR146 如何控制脂肪组织与肝脏之间的脂肪往返流动，这项工作突出了治疗脂肪肝和肥胖的新靶点。在小鼠中特异性下调脂肪组织中的该受体可使其更瘦、炎症更少且不易发生脂肪肝，同时对其他器官未见明显损害。该研究还揭示了能量消耗方面的性别差异，提示治疗或需按男女有所区分。尽管在新药物进入临床之前仍有许多步骤要走，GPR146 现在已成为重新平衡体内脂肪储存与运输、并缓解脂肪肝隐性负担的一个有前景的调节点。

引用: Shi, Y., Cheng, K.Y., Thi, T.T. et al. GPR146 in adipose tissue drives adipose-liver crosstalk and promotes hepatic steatosis in mice. Nat Commun 17, 3389 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70136-5

关键词: 脂肪性肝病, 脂肪组织, G 蛋白偶联受体, 脂质代谢, 代谢综合征