两性霉素 B 通过葡糖脑苷脂酶介导的神经酰胺重塑促进晚期内体成熟与融合，从而增强呼吸道病毒进入

当一种有益药物为病毒打开大门

医生依赖强效抗真菌药物来拯救因霉菌引起的严重肺部感染患者。其中最可信赖的药物之一是两性霉素 B，已使用数十年。本研究揭示了一个令人惊讶且令人担忧的转折：在对抗真菌的同时，两性霉素 B 可能会使流感和 SARS-CoV-2 等严重呼吸道病毒更容易侵入肺细胞。了解这一过程的机理和原因对治疗或面临严重肺部感染的人尤其重要，特别是在流感与 COVID-19 流行期重叠的时代。

病重肺部中的双重威胁

流感和 COVID-19 等严重病毒性肺部感染每年已导致全球数十万人死亡。除此之外，许多重症患者会在肺部发生继发性真菌感染，这会显著提高死亡风险。两性霉素 B 是治疗基石，特别是在一线药物无效或真菌耐药时。然而，临床医生注意到一些已确诊真菌病的患者在随后感染呼吸道病毒时病情尤其恶化。这促使作者提出疑问：两性霉素 B 本身是否改变了病毒进入细胞的方式。

动物研究显示治疗后病毒性疾病更为严重

研究人员首先使用了流感和 COVID-19 的动物模型。感染甲型流感病毒的小鼠和感染 SARS-CoV-2 的仓鼠接受了与人类相当剂量的两性霉素 B。与未接受该药的受感染动物相比，接受治疗的动物体重下降更快，肺内病毒载量更高，显微镜下肺组织损伤更广泛。尽管肾脏及其他器官检测显示出一些药物相关应激，但关键发现是明确的：在两性霉素 B 存在时，病毒性疾病变得更严重，而非更轻。

医院数据将该药与随后发生的病毒感染联系起来

为检验这一实验室信号是否在真实患者中存在，作者分析了近十年间超过一千名经培养确诊肺部曲霉病的成人住院记录。在对患者的年龄、病情严重程度、其他疾病和治疗等进行严格匹配后，他们比较了接受系统性两性霉素 B 与使用其他抗真菌药物的患者。接受两性霉素 B 治疗的人在开始抗真菌治疗后发生实验室确证的呼吸道病毒感染的可能性约高三倍。其他抗真菌药未显示此模式，提示两性霉素 B 对病毒风险具有一种独特且非预期的影响。

该药如何使细胞为病毒进入做准备

深入研究中，团队考察了在两性霉素 B 存在下病毒如何进入人类肺及其他类型细胞。他们发现该药并未助长病毒附着到细胞表面或被吞入细胞的过程。相反，它加速了一个后期步骤：病毒从称为晚期内体的细胞内小室中逃逸，晚期内体通常作为细胞表面与其回收与废弃机制之间的中转站。通过荧光标记方法，研究者显示两性霉素 B 使病毒包膜更容易与这些晚期内体的膜融合，从而使病毒基因物质更早到达细胞质并更高效地启动复制。

细胞隔间内一个被隐藏的脂质开关

这一效应的关键在于内体膜中的脂质。作者使用化学“捕捉”工具鉴定出在晚期内体中能与两性霉素 B 直接结合的蛋白质。他们发现了葡糖脑苷脂酶，这是一种将一种脂质转化为称为神经酰胺的另一种脂质的酶。两性霉素 B 直接激活了该酶，导致晚期内体内的神经酰胺水平上升。神经酰胺的分子形状有利于膜的弯曲与不稳定，使膜更容易发生融合。当团队阻断或去除葡糖脑苷脂酶时，两性霉素 B 就无法再增强病毒进入。此外，该药还提高了 RAB7 的水平——一种帮助晚期内体成熟并与其他隔间融合的蛋白——进一步将这些内体准备为依赖此途径的病毒的发射平台。

对患者和未来药物开发的意义

综合来看，这项工作勾勒出一个连贯的图景：在患有严重真菌性肺部感染的患者中，两性霉素 B 不仅攻击真菌，而且以有利于某些呼吸道病毒进入和扩散的方式重塑肺细胞的内膜。对临床医生而言，这提示在存在替代方案时，避免使用或谨慎安排两性霉素 B 的使用时机可能降低危险的病毒合并感染风险。对药物开发者而言，葡糖脑苷脂酶和神经酰胺通路成为了有希望的调控点，可用于设计更安全的抗真菌药或开发通过使细胞门户对入侵病毒不那么友好的新型抗病毒策略。

引用: He, D., Zuo, W., Xiang, Z. et al. Amphotericin B promotes respiratory viral entry by enhancing late endosomal maturation and fusion via glucocerebrosidase-mediated ceramide remodeling. Nat Commun 17, 3670 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70095-x

关键词: 两性霉素 B, 呼吸道病毒, 内体, 神经酰胺, 抗真菌治疗