用于位点特异性抗体-药物偶联体工程的超分子卷曲缠绕肽平台

构建更智能的抗癌抗体

抗体-药物偶联体是癌症治疗中一些最强有力的新工具，像制导导弹一样将毒性药物直接送到肿瘤细胞。但现有版本常常在化学上显得混乱，药物随机附着在抗体的不同位置，可能限制其疗效与安全性。本研究提出了一种简化的方法，利用微小的自组装肽“拉链”将药物和其他有效货物精确地装配到抗体的特定位点，旨在使这些药物更有效且更易定制。

用于精确连接的分子拉链

传统的抗体修饰方法依赖于蛋白表面广泛存在的常见化学位点，因此产物通常包含大量不同的连接位点和药物负载。研究团队借鉴了自然界的一种设计：卷曲缠绕肽对——短的蛋白片段，偏好互相缠绕，像两股绳索。他们对抗体进行工程化处理，使两个相同的“接收”肽链被添加到每个抗体的尾端（Fc区），远离抗原结合端。匹配的“停靠”肽链则单独合成并与所需货物连接。当在水中混合时，接收肽与停靠肽相互识别并拉合形成稳定的卷曲缠绕，从而以受控的即插即用方式为每个抗体精确定位两个货物。

保持抗体功能不受影响

改造像治疗用抗体这样复杂的蛋白总有破坏其构象或关键功能的风险，因此研究者严格检验了这些修饰是否无害。他们将工程化抗体与未修饰的曲妥珠单抗（trastuzumab）进行比较，后者是一种靶向某些肿瘤上ErbB2/HER2标志的知名抗体。对蛋白折叠、尺寸和结合能力的测试表明，加入卷曲缠绕肽并未破坏抗体的整体结构或其识别HER2靶标的能力。它仍然能与体内的回收受体（FcRn）适当地相互作用，这有助于抗体在血液中持久存在。对肽对结合紧密度的测量显示出非常强且特异的配对，几乎不存在不匹配伙伴之间的串扰。

一种多功能的即插即用平台

在验证了基础“接收”抗体之后，研究者演示了该系统的灵活性。通过一种简单的“点击”式反应，他们将多种货物接到停靠肽上：用于成像的荧光染料、化疗药物（包括强效药物单甲基金雀异靶素E，MMAE）、DNA链、如PEG等聚合物、脂质、生物素标签，甚至一种酶。将这些货物—肽构件与改造抗体混合后迅速自组装成界定明确的偶联体。功能测试证实每种货物仍保持活性：携带荧光团的抗体选择性标记HER2阳性细胞，带DNA的抗体可与互补链杂交，带酶的抗体仍能催化反应，而带药物的抗体按HER2水平选择性杀死癌细胞。

更强的连接与双重负载

因为早期的卷曲缠绕设计有时在体内解离，团队系统性地加强了他们的分子拉链。通过延长肽对并在两股之间引入二硫键，他们制备出在至少四周的人血浆中大部分保持完整的卷曲缠绕，其稳定性优于当前抗体-药物偶联体中常用的一种标准共价连接。他们还展示了可以在同一抗体尾端串联两个不同的接收肽，从而以固定比例精确装载两种不同的货物。这为组合疗法打开了可能，例如单一抗体可在受控的位点特异性方式下一起递送两种药物或药物加成像剂。

将设计转化为肿瘤控制

为了测试这种巧妙化学是否能转化为真实的治疗益处，研究者构建了一种每个抗体承载两个MMAE分子的抗体-药物偶联体，并在小鼠中将其靶向HER2阳性的卵巢肿瘤。新偶联体在体内的循环半衰期与原始抗体相似，并在肿瘤中积累，同时也表现出对清除抗体的器官的预期摄取。在卵巢癌模型中，单次给药显著缩小肿瘤；在较高剂量下，其疗效可与两种已进入晚期临床开发的领先HER2靶向偶联体相媲美，尽管每个抗体携带的药物负载更低。重要的是，这些效果依赖于HER2表达：HER2水平较低的肿瘤未见响应，强调了该方法的特异性。

这对未来药物意味着什么

总体而言，这项工作提出了一种模块化的自组装方法，可以在不采用苛刻化学或牺牲功能的情况下，以精确定义的数量和类型修饰抗体。将抗体视为可重复使用的支架、将肽—货物单元视为可互换组件，该方法可能加速定制疗法和诊断工具的开发，从下一代癌症药物到多功能成像剂。尽管关于长期安全性及对所加肽的免疫反应仍有待解答，但小鼠试验中观察到的强力肿瘤控制和稳定性表明，这些卷曲缠绕分子拉链可能成为工程更智能抗体治疗的新有力标准。

引用: Ringaci, A., Shih, TY. & Grinstaff, M.W. Supramolecular coiled-coil peptide platform for site-specific antibody drug conjugate engineering. Nat Commun 17, 3603 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70094-y

关键词: 抗体-药物偶联体, 卷曲缠绕肽, 靶向癌症疗法, 生物偶联, HER2阳性肿瘤