发现一种针对ITK和TRK激酶的抑制剂，作为潜在外用治疗特应性皮炎的药物

平息受怒皮肤的瘙痒

像特应性皮炎（常称湿疹）这样的疾病引起的瘙痒和炎症性皮肤会让人彻夜难眠，干扰日常生活，并对心理健康造成负担。现有治疗可以提供帮助，但许多患者仍然受红斑、抓挠和反复发作困扰。本研究描述了一种新的实验性外用乳膏PF‑07245303，旨在同时抑制引发皮肤炎症的免疫细胞和驱动顽固瘙痒的神经信号，同时主要在局部发挥作用而非全身性分布。

为何湿疹如此难以控制

特应性皮炎是最常见的慢性炎性皮肤病，影响多达四分之一的儿童和数以百万计的成年人。当皮肤外层屏障受损、免疫系统过度活跃时，人们会出现干燥、发红且剧烈瘙痒的皮损。多种免疫细胞，尤其是T细胞，会聚集到皮肤中并释放称为细胞因子的化学介质，推动肿胀、发红和进一步损伤。与此同时，皮肤中的神经纤维变得更加敏感并向大脑发送强烈的瘙痒信号，形成加剧病情的瘙痒—抓挠循环。

同时瞄准两个问题源

研究人员将注意力集中在位于皮肤和免疫细胞内的两个关键蛋白“开关”上。一种称为ITK，帮助T细胞在受到刺激时强烈响应，促进与特应性皮炎相关的多种炎性细胞因子的产生。另一类称为TRK激酶，包含存在于神经和其他皮肤细胞上的受体，这些受体对神经营养因子有反应，能增强瘙痒和炎症。PF‑07245303被有意设计为一种小分子，既能阻断ITK又能抑制TRK家族，同时适合制成外用乳膏——能穿透皮肤但在血液中迅速清除，以限制全身副作用。

从体外酶学到人类皮肤

在生化测试中，PF‑07245303与ITK和三种主要TRK激酶紧密结合，并在极低浓度下抑制它们的活性，同时在很大程度上不影响数百种其他相关酶。当该化合物加入体外的人类T细胞中时，显著降低了激活信号并减少了广泛细胞因子的产生，包括与湿疹密切相关的IL‑4和IL‑13，以及诸如IFN‑γ和IL‑17A等其他炎性介质。研究组随后在保持活性的供体人皮薄片中进行了实验。在这些组织中，PF‑07245303阻断了神经营养因子对TRK的激活，抑制了驻留T细胞的激活，并逆转了许多使湿疹皮肤与健康皮肤在基因表达上不同的变化，包括与炎症和皮肤屏障强度相关的基因。

在小鼠模型中测试外用乳膏

为了检验这些分子效应是否能转化为可见的改善，科学家们使用了标准的皮炎小鼠模型：化学刺激物会在耳朵引起类湿疹的增厚、发红和免疫细胞浸润。在反复诱发期间将含PF‑07245303的乳膏涂抹于耳朵时，与仅用载体相比，耳朵肿胀大约减少了一半。接受治疗的皮肤显示炎性细胞较少、表皮层改变较轻以及多种炎性细胞因子水平降低。这些结果表明，将该药物直接施用于皮肤可以在活体中同时减弱免疫过度活跃和组织损伤。

这对湿疹患者可能意味着什么

综合来看，这些发现表明PF‑07245303能够抑制促发特应性皮炎的过度活跃T细胞，同时阻断促进瘙痒的神经相关信号——所有这些均通过一种设计为主要在皮肤内发挥作用的乳膏实现。尽管这项工作仍处于临床前阶段，尚不能证明对患者有益或安全，但它为未来同时应对炎症和瘙痒的外用治疗提供了有前景的蓝图。如果在人体试验中出现类似效果，这类药物可能有助于打破瘙痒—抓挠循环，并为患有特应性皮炎及相关炎性皮肤病的人们提供更持久的缓解。

引用: Duffen, J.L., Crouse, K.K., Ji, L. et al. Discovery of an ITK and TRK kinase inhibitor for the potential topical treatment of atopic dermatitis. Nat Commun 17, 3676 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70000-6

关键词: 特应性皮炎, 外用治疗, T细胞信号传导, 瘙痒通路, 激酶抑制剂