一种具有内在佐剂活性的工程化线性无帽依赖mRNA疫苗在小鼠中诱导强效抗肿瘤免疫

为何这种新的癌症疫苗构想重要

基于信使RNA（mRNA）的癌症疫苗在近几年已从理论走向临床，为我们训练免疫系统识别并消灭肿瘤提供了希望。然而，现有的mRNA癌症疫苗制造成本较高、工艺复杂，且常常需要外加成分以激活免疫系统。本研究描述了一类新的mRNA疫苗分子，称为线性无帽依赖RNA（LciRNA），它更易制造、能天然唤醒免疫细胞，并在小鼠中显著缩小肿瘤。

构建更精简的疫苗分子

标准mRNA疫苗在一端携带化学“帽”，并使用特别修饰的核苷以便细胞高效翻译且防止RNA过快降解。这些额外成分增加了成本与生产步骤。研究者探问是否能设计出既无需帽子也无需化学修饰，但仍能在体内持久存在并驱动强效蛋白表达的RNA。他们从病毒中获得灵感：病毒进化出紧凑的RNA结构以抵抗细胞降解。通过借用一种蚊媒病毒的保护片段，并与一段能吸引稳定化RNA结合蛋白的短序列配对，他们构建了一个称为UPA的复合元件，并将其置于疫苗RNA的前端，位于称为内部核糖体进入位点（IRES）的翻译“停靠点”之前。

新设计如何优于常规mRNA

在细胞试验中，研究者用荧光素酶报告系统筛选了数十种类病毒样结构。一个名为UX1的特定结构，结合UPA排列和优化的侧翼区域，产生了无帽但出人意料地稳定且高活性的RNA。将该UPA单元加倍得到的分子更为坚韧：在小鼠肌肉中，双UPA的LciRNA持续产生光信号数日，且其持续时间超过了一种携带常规帽并采用广泛使用稳定化碱基修饰的临床风格mRNA。生化实验揭示了原因：UPA片段物理上阻挡了一种主要的RNA降解酶，同时招募细胞天然的蛋白，这些蛋白通常负责保护并延长重要信息分子的寿命，起到内建屏障和支架的作用，保护疫苗RNA。

携带自身免疫助剂的疫苗

大多数疫苗需要外加佐剂来提醒免疫系统存在威胁。LciRNA的设计使疫苗分子本身成为一种佐剂。由于它无帽并包含借自病毒的结构化区，通常用于检测病毒感染的细胞感受器会识别它。在体外培养的鼠源免疫细胞中，LciRNA强烈激活了参与抗病毒防御、炎性信号以及将蛋白片段呈递给T细胞的相关基因。暴露于LciRNA的树突状细胞增加了对T细胞活化至关重要的表面标志物，并分泌吸引T细胞进入肿瘤的化学趋化因子。尽管免疫刺激强烈，经重复给药的小鼠体重正常，肝酶水平健康，组织切片也未见损伤，提示以与人体等效的剂量具有良好的安全边界。

在小鼠模型中将“冷”肿瘤变为“热”肿瘤

研究团队随后测试这种分子工程能否转化为更好的肿瘤控制。在一个黑色素瘤模型中，肿瘤表达一种模型抗原，小鼠接受编码该抗原的疫苗，疫苗形式为带帽并化学修饰的mRNA或基于UPA的LciRNA。所有疫苗均减缓了肿瘤生长，但含有两个UPA单元的版本产生了最小的肿瘤，并在血液、脾脏及肿瘤内产生了最多的抗原特异性杀伤性T细胞。在另一个模拟人乳头瘤病毒（HPV）驱动肿瘤的模型中，编码病毒癌蛋白的LciRNA疫苗不仅缩小了已建立的肿瘤，还在整个观察期内防止了复发，优于常规mRNA疫苗。这些结果表明，通过将持久的抗原产生与强烈的先天免疫刺激结合，LciRNA可将炎症稀少的“冷”肿瘤转变为充满活跃T细胞的“热”肿瘤。

这对未来癌症疫苗意味着什么

对于非专业读者，关键信息是：作者重新构想了mRNA疫苗的基本结构，使得一段简单的RNA序列既能在细胞中存活足够长的时间被翻译，又能同时作为自身的免疫警报。这消除了若干昂贵的化学修饰和外加佐剂的需要，同时在小鼠中实际提高了肿瘤控制效果。如果这些原理在人类中同样适用，LciRNA疫苗可能使个性化与现成的癌症免疫疗法更高效、更经济且更易于规模化生产，从而为全球更广泛的患者群体打开可及性的大门。

引用: Yu, H., Yang, Y., Lin, P. et al. An engineered linear cap-independent mRNA vaccine with intrinsic adjuvanticity induces potent anti-tumor immunity in mice. Nat Commun 17, 3205 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69972-2

关键词: mRNA 癌症疫苗, RNA 疫苗设计, 肿瘤免疫疗法, 先天免疫激活, HPV 与黑色素瘤模型