tRNA 苏氨酰化被扰动会触发 RIG-I 介导的抗肿瘤免疫反应

无序蛋白如何助力抗癌

癌细胞部分依靠躲避免疫系统来存活。本文揭示了这种隐匿策略中一个意想不到的薄弱点：转运 RNA（tRNA）上的一个微小化学标签——这些分子在蛋白质合成中起关键作用。当黑色素瘤细胞中去除该标签时，其蛋白质合成机器出现轻微失调，导致细胞内产生应激。该应激又触发细胞内的报警系统，召集 T 细胞——免疫系统中擅长清除癌细胞的精锐部队。

免疫逃逸的隐蔽把柄

黑色素瘤是一种皮肤癌，常对现代免疫疗法具有抵抗性，原因之一在于肿瘤通常是“冷的”——T 细胞稀少。作者将目光投向了蛋白质稳态，即细胞制造和维持正确折叠蛋白的能力，作为调节这种免疫沉默的潜在因素。他们检查了在读取遗传密码的部位附近对 tRNA 进行化学修饰的酶。其中一种名为 OSGEP 的酶负责安装一种称为 t6A 的特定修饰，表现突出：当黑色素瘤细胞中 OSGEP 水平下降时，蛋白质开始错误折叠并聚集，表明细胞的质量控制系统承受了压力。这提示，即便是翻译机器中的极小调整，也可能对肿瘤与免疫系统的相互作用产生重大影响。

把“冷”肿瘤变“热”

为检验这种分子改变对真实肿瘤的影响，研究者将有或无 OSGEP 的小鼠黑色素瘤细胞接种到小鼠体内。在免疫缺陷动物中，肿瘤无论 OSGEP 状态如何都能生长。但在免疫功能完好的小鼠中，缺失 OSGEP 的肿瘤显著缩小，动物存活时间延长。详细分析显示，这些肿瘤被大量 CD4 和 CD8 T 细胞浸润，这些 T 细胞高度活跃并产生炎性分子。当实验性清除 T 细胞时，缺失 OSGEP 的肿瘤的生长劣势消失。这表明 OSGEP 的丧失并非单纯减慢癌细胞增殖，而是特异性地使肿瘤易受 T 细胞介导的攻击。

从翻译错误到细胞报警

进一步研究中，团队探讨了 tRNA 修饰如何重塑免疫反应。缺失 OSGEP 时，某些 tRNA 上的 t6A 标记丧失，微妙扰乱了细胞将特定遗传“词”（ANN 密码子）译成蛋白质的方式。总体蛋白质合成几乎正常，但这种易错的解码导致某些蛋白质错误折叠并聚集。这些聚集体激活了以激酶 HRI 为中心的应激通路，HRI 对一项翻译因子进行磷酸化并促进应激颗粒的形成——这些像液滴一样的隔室在细胞受压时暂时储存 RNA 和蛋白质。在这些颗粒内，一种固有免疫感应器 RIG-I 重新定位并被激活，触发下游信号，增强干扰素和趋化因子的产生，这些化学信号能将 T 细胞吸引到肿瘤处。

一个 RNA 传感器反过来对抗肿瘤

RIG-I 以识别病毒 RNA 著称，但在此情境下它对受压的癌细胞自身 RNA 作出反应。通过拉下 RIG-I 并测序其结合的 RNA，作者发现当 OSGEP 丢失时，tRNA 在其中显著富集。将这些与 RIG-I 结合的 RNA 转入正常黑色素瘤细胞即可激活 RIG-I 通路，证实受压的内源性 RNA 可作为危险信号。当在缺失 OSGEP 的肿瘤中敲低 RIG-I 自身时，肿瘤恢复了生长能力并失去 T 细胞浸润，证明 RIG-I 是连接翻译应激与抗肿瘤免疫的关键。对人类黑色素瘤数据集的分析亦显示，与低 OSGEP 活性相关的基因表达特征与更多的 T 细胞存在及更好的患者生存相关联。

唤醒免疫系统的新途径

简言之，这项研究揭示了一条连锁反应：扰动黑色素瘤细胞中精细调控的 tRNA 修饰会导致轻微的翻译错误，引发蛋白质聚集、细胞应激颗粒形成、RIG-I 报警系统被激活，最终诱发强烈的 T 细胞介导的抗肿瘤免疫攻击。这将 t6A 修饰及其酶促机制定位为有前景但复杂的药物靶点。尽管全身性抑制 OSGEP 可能带来副作用，这项工作强调了一个有力的概念：通过有意扰动癌细胞的蛋白质工厂，我们或许能迫使肿瘤向免疫系统暴露自己，将先前“冷”的黑色素瘤转变为“热”的、可治疗的肿瘤。

引用: Dziagwa, C., Seca, C., Capron, C. et al. Disruption of tRNA threonylation triggers RIG-I mediated anti-tumour immune response. Nat Commun 17, 3145 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69964-2

关键词: 黑色素瘤免疫学, tRNA 修饰, RIG-I 信号, 肿瘤蛋白质稳态, 应激颗粒