在通往1型糖尿病途中儿童免疫细胞的单细胞核分辨率表观基因组学演变

为何儿童早期的免疫变化很重要

1型糖尿病常被认为是突然发作的疾病，在孩子开始需要胰岛素时才被发现。实际上，人体免疫系统可能在胰腺中悄然攻击产胰岛素细胞多年，症状出现之前并无征兆。本研究追踪具有遗传高风险的儿童，随时间详尽监测他们的免疫细胞，观察在糖尿病出现很久之前发生了什么。通过观察免疫系统如何演变，研究者希望发现早期预警信号，未来有可能帮助医生预防这种疾病，而不仅仅是治疗。

追踪走向糖尿病的儿童

研究团队利用了一项名为 TRIGR 的大型国际研究，该研究随访了具有强烈遗传易感性的儿童。从该队列中他们挑选了98名欧洲参与者：49名最终发展为1型糖尿病的儿童和49名匹配但未发病的儿童。对每位儿童，在三个关键阶段采集了血样：生命早期尚未出现任何糖尿病相关抗体时、这些抗体首次出现后不久，以及接近临床确诊时。在这些样本中，他们聚焦于循环血液中的免疫细胞，不仅识别了存在的细胞类型，还检测了哪些基因被激活以及DNA在每个细胞内如何被打包和呈现可及性。

逐个细胞核窥探免疫细胞内部

为此，团队采用了最前沿的单细胞和单细胞核方法。他们没有对数百万细胞的信号进行平均，而是在数十万单个细胞中测量基因活性和DNA可及性。这使他们能够将细胞分类为主要家族，例如单核细胞、T细胞、B细胞和自然杀伤细胞，然后对每一类分别分析。他们绘制了近10万个在这些细胞中开放且活跃的调控区域，并将这些区域与附近基因连接起来。大多数情况下，开放的DNA与更高的基因活性相伴，有助于绘制出儿童早期发育中免疫系统的详尽调控图谱。

单核细胞显示出早期异常迹象

当科学家比较后来发病的儿童与未发病者时，出现了显著的模式差异。最大且最早的差异出现在单核细胞——一种帮助协调炎症反应的白细胞。在任何糖尿病相关抗体可检测到之前，未来患者的单核细胞就已表现出更强的炎症、干扰素反应和细胞因子信号相关的基因网络激活。许多这些信号由已知的调控因子驱动，例如 NFKB1 和 IRF1，它们在机体对感染与损伤的反应中起核心作用。随着时间推进，这些通路在病例组与对照组之间的差异在临床确诊前变得较弱，提示最具信息性的信号可能发生在生命早期，而不是在症状出现前的那一刻。

通向同一疾病的不同免疫路径

该研究还探讨了为何并非所有儿童在通往1型糖尿病的免疫进程上采取相同路径。一个线索是血液中首先出现的自身抗体种类。有些儿童首先产生针对胰岛素本身的抗体，而另一些儿童则首先出现针对称为 GAD 的蛋白的抗体。当研究者将未来患者按这两类分开时，发现了不同的免疫模式。首个靶向 GAD 的抗体出现的儿童倾向于显示出尤其强烈的早期单核细胞活化，反映出在总体病例组中观察到的炎症特征。相反，首个靶向胰岛素抗体的儿童在早期表现出更强的 CD4 T 细胞变化，CD4 细胞是适应性免疫的关键参与者。这些发现支持了这样的观点：1型糖尿病并非单一疾病，而是一组相关的状况，具有不同的免疫起点。

基因奠定基础，但早期调控或决定结局

鉴于1型糖尿病具有显著的遗传成分，研究团队检查了已知的遗传风险位点如何与这些免疫变化相互作用。他们将与糖尿病相关的遗传变异与特定免疫细胞类型中的基因活性和DNA可及性联系起来。虽然确实发现了一些重叠——例如位于 NFKB1 和 BACH2 附近的风险区在病例与对照之间显示差异——整体遗传风险图并不能完全解释这些早期免疫特征。相反，许多最显著的早期差异似乎反映了免疫系统在遗传易感背景上对环境触发因素的响应。

这对预防1型糖尿病意味着什么

对非专业读者而言，主要信息是：注定要发展为1型糖尿病的儿童的免疫系统，会在诊断前多年甚至在常规血液检测呈阳性之前就开始与其他有风险儿童分化。单核细胞——那些帮助启动炎症反应的细胞——在其中起了主导作用，尤其是在按首个自身抗体分出的某一亚组中。通过绘制特定免疫细胞随时间变化的基因与DNA调控模式，这项工作指向了新型的早期生命生物标志物。未来，这类标志物可能帮助识别处于高风险轨迹的儿童，使他们在胰腺不可逆损伤之前，能更早地从预防性治疗中获益。

引用: Pastinen, T., Grundberg, E., Bradley, T. et al. Evolving epigenomics of immune cells at single-nucleus resolution in children en route to type 1 diabetes. Nat Commun 17, 3168 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69923-x

关键词: 1型糖尿病, 儿童期自身免疫, 免疫细胞描绘, 表观基因组学, 单核细胞炎症