从闭合到完全开放：HIV-1 Env 的构象景观

一个会变形的病毒刺突如何开启大门

导致艾滋病的病毒借助一种名为 Env 的蛋白刺突潜入我们的免疫细胞，该刺突不断变换构象。本研究详尽描绘了 Env 从闭合状态向完全开放、具感染能力的状态移动的路径。理解这些形变有助于科学家设计在恰当时刻阻断 HIV 的疫苗和抗体疗法。

病毒的锁与细胞的钥匙

HIV 通过其表面的 Env 刺突与某些免疫细胞表面的 CD4 受体结合来进入细胞。Env 由三份两种构件组成：负责抓取 CD4 的 gp120 和协助病毒与细胞融合的 gp41。当 gp120 首次遇到 CD4 时，Env 并不是简单地从关闭翻到开启。相反，它经历一系列中间构象，逐步将病毒与细胞膜拉近，最终允许病毒遗传物质进入细胞。

捕捉处于运动中的 Env

研究人员使用高分辨率冷冻电子显微镜在 AMC008 这一毒株的 Env 与 CD4 及若干抗体相互作用时冷冻并成像。通过将 Env 与不同作用伙伴“捕获”，他们获得了多种此前未见的中间构象，连接了完全闭合与完全开放之间的空隙。一种抗体 3BC315 重塑了刺突下部（gp41 基部），而顶部大体保持闭合，形成作者所称的基部放松状态。另一种抗体 b12 以及 CD4 本身则诱导出中度开放的构象：Env 上部开始张开，但第二个细胞受体（辅助受体）的关键位点仍被遮蔽。

一张新的开启步骤图谱

基于这些快照，团队提出了一个追踪刺突打开过程的构象分类体系。在闭合状态下，三个 gp120 头紧密堆积，底部的融合肽暴露。在由 3BC315 触发的基部放松状态中，融合肽塞入一个口袋中，而顶部仍保持闭合。中度开放状态出现在 b12 或 CD4 结合时：头部略向外旋转，gp41 茎部的部分区域压缩并扭曲，但辅助受体的结合位点仍然受阻。更开放的状态（在先前工作中观察到并在此整合）包括部分开放和完全开放形式，此时融合肽及周围区域重组，辅助受体位点变得可及，为膜融合做准备。

互助的抗体

研究还揭示了两种不同抗体如何在同一刺突上协同作用。单独存在时，许多 Env 三聚体只结合一到两个 3BC315。当 b12 存在时，所有三个 3BC315 分子都能附着，刺突采取一种不对称的开放形态，其中三个单元各自处于打开路径上的稍不同状态。质量光度测定和病毒中和试验表明，b12 与 3BC315 的配对增强了它们阻断感染的能力，甚至对某些单独抗 b12 有抗性的毒株也有效。这表明，一种抗体可以重塑 Env，使另一种抗体更容易结合。

这对未来 HIV 防护意味着什么

通过将 Env 的构象组织为一系列清晰的状态，这项工作为 HIV 刺突从闭合到完全打开的运动提供了结构学路线图。对非专业读者而言，这意味着我们现在对病毒钥匙如何在细胞锁中转动有了更详细的图像。疫苗设计者可以利用这张路线图将 Env 稳定在能最好训练免疫系统的特定构象，或促使像 3BC315 这样的抗体将 Env 推向更易被攻击的开放形态。抗体疗法的开发者也可以利用诸如 b12 与 3BC315 这样的协同组合，将重塑 Env 的抗体与随后更紧密结合并帮助阻断感染的抗体结合使用。

引用: Cui, J., Lin, Z.J., Ghosh, S. et al. Conformational landscape of HIV-1 Env from closed to fully open. Nat Commun 17, 4273 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69921-z

关键词: HIV Env, 病毒进入, 冷冻电镜, 中和抗体, 疫苗设计