RORγt+ 抗原提呈细胞需要一个独特的顺式调控元件来指示对膳食抗原的耐受性

为何我们的肠道能对日常食物保持冷静

每天，我们的肠道都会被来自食物的蛋白质和数万亿友好微生物的成分所冲击。然而，对大多数人来说，免疫系统并不会对这种持续的刺激过度反应。这种平和状态称为口服耐受，对于避免食物过敏和慢性肠道炎症至关重要。本文总结的研究揭示了一段隐藏的DNA序列，它帮助一类特殊免疫细胞教导机体接受无害的食物和微生物分子，而不是攻击它们。

生活在肠道周边的守护者

大部分故事发生在小肠及其汇流的淋巴结周围。那里，有一类被称为第3组先天淋巴样细胞及其相关的抗原提呈细胞的细胞家族充当哨兵。它们从食物和共生细菌中取样并与辅助T细胞沟通，后者可以促进炎症或转变为维持和平的调节性T细胞。这些哨兵细胞共有一个关键的调控蛋白RORγt，塑造它们的身份和行为。直到现在，科学家们尚未完全弄清这些RORγt阳性抗原提呈细胞如何以恰当的方式被激活以促进耐受。

一个微小的DNA开关却有重大影响

研究者利用全基因组的开放染色质图谱——即那些可接近且活跃的DNA区域——在编码RORγt的Rorc基因中寻找肠道哨兵特异使用的调控区域。他们锁定了位于基因首个内含子中的一小段序列，名为OCR369，这一片段在肠道先天细胞中比在常规T细胞中更为开放。研究团队用CRISPR-Cas9基因编辑在小鼠中删除了OCR369。缺失该微小片段的动物在肠道及其淋巴结中显示出RORγt阳性先天淋巴样细胞及相关抗原提呈细胞数量和功能明显降低，而胸腺中经典T细胞的发育总体保持相对完整。这表明OCR369充当一个选择性的开关，在不广泛扰动T细胞的情况下提升肠道先天型细胞中的RORγt表达。

开关在免疫细胞内的工作原理

为了解OCR369背后的分子机制，研究团队捕获了物理结合到这段DNA区域的蛋白质。他们鉴定出转录因子RUNX3，这一因子已知对先天淋巴样细胞发育很重要。RUNX3在这些肠道细胞中强烈结合OCR369和Rorc的启动子。染色体构象检测显示OCR369与主要的Rorc启动子在细胞核内形成物理回环，使RUNX3及其他因子接近基因的起始位点。在缺失OCR369的细胞中，RORγt的信使RNA水平下降，OCR369与启动子之间的染色质回环也被削弱。综述这些发现，表明OCR369作为一个增强子，借助RUNX3将RORγt的表达放大到支持这些肠道抗原提呈细胞充分发育和发挥功能所需的高水平。

从耐受破裂到过敏与炎症

当这个增强子在生物体内缺失时会发生什么？缺失OCR369的小鼠逐渐在小肠出现类似慢性、低度炎症的变化：肠管延长、分泌粘液的杯状细胞和冠状细胞增加，以及纤维组织沉积。单细胞RNA测序显示标记为RORγt的调节性T细胞减少，而促炎的Th2和Th17细胞扩增并产生更高水平的细胞因子，如IL-4、IL-5、IL-13和IL-17。当这些小鼠遭遇致病伴生菌或模型食物蛋白时，其抗原特异性的T细胞未能分化为调节性细胞，反而转为促炎表型。将正常的调节性T细胞回输这些小鼠可以逆转许多肠道改变，强调耐受性丧失源于无法产生和维持正确的T细胞平衡。

这项研究对食物过敏和肠道健康的重要性

耐受性的破裂直接影响过敏风险。在通常用于诱导对鸡蛋蛋白脱敏的实验中，缺失OCR369的小鼠反而出现夸大的免疫肿胀、体温下降以及高水平的IgE和IgG1抗体——这些都是过敏反应的标志。阻断膳食蛋白或肠道微生物，尤其是两者结合阻断，能减轻炎症倾向，表明当耐受失败时，食物和微生物共同驱动疾病。总体而言，该研究揭示了一个单一的小型DNA增强子OCR369对赋予RORγt阳性抗原提呈细胞能力的重要性，使其能将进入肠道的抗原转化为抚慰性的调节性T细胞反应。当这个开关缺失时，免疫系统会误将日常食物视为威胁，从而铺就通往慢性肠道炎症和食物过敏的道路。

引用: Zhao, J., Hao, J., Chen, J. et al. RORγt⁺ APCs require a distinct cis-regulatory element to instruct tolerance to dietary antigens. Nat Commun 17, 3019 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69886-z

关键词: 口服耐受, 肠道免疫细胞, 调节性T细胞, 食物过敏, 肠道炎症