纤维母细胞中条件性 BCL-2 表达促成持久性肺纤维化，可通过治疗性 BCL-2 抑制逆转

为何顽固的肺部瘢痕至关重要

特发性肺纤维化是一种无情的肺病，原本有弹性的气囊逐渐被僵硬的瘢痕组织取代，使每一次呼吸都变得愈发困难。医生有时能够减缓这种瘢痕形成，但真正逆转却仍然罕见。本研究探讨了肺内形成瘢痕的细胞为何在本应死亡时拒绝凋亡——并表明一种已用于癌症的药物可能促使受损肺组织愈合而非进一步硬化。

不肯放手的细胞

在健康肺中，称为成纤维细胞的特殊支持细胞在损伤后迅速进入并铺设临时的组织支架。损伤修复后，大多数这些细胞会安静地自我清除，让正常的肺结构得以恢复。然而在特发性肺纤维化中，成纤维细胞堆积并拒绝死亡，持续产生胶原和其他纤维，令娇嫩的气囊增厚并变形。作者们怀疑，这些细胞内的一种生存蛋白 BCL-2 帮助它们抵抗程序性自我清除。

在小鼠中构建顽固的瘢痕模型

为验证这一想法，研究者制造了在肺损伤后可将成纤维细胞切换到“高 BCL-2”状态的小鼠。当这些小鼠暴露于通常只引起暂时性肺瘢痕的化学物质时，它们的成纤维细胞不再经历通常的细胞死亡浪潮。相反，成纤维细胞大量堆积并在肺内持续存在数月。结果出现了长期瘢痕、气道变形和类似囊状空腔的结构，类似于晚期肺纤维化患者的特征。相比之下，同样受损的正常小鼠在肺自我修复过程中产生的纤维化大多会消退。

从有益的修复细胞变为衰老的祸源

这些工程化小鼠中持续存在的成纤维细胞不仅数量过多，还表现出细胞衰老（或称衰老表型）的特征。衰老细胞停止分裂，但会分泌一系列信号，助长慢性损伤与重塑。通过分析基因活性，团队发现高 BCL-2 的成纤维细胞表达了许多衰老和促瘢痕的标记，而来自正在愈合肺组织的成纤维细胞则激活了与组织修复、基质降解和伤口消退相关的程序。在特发性肺纤维化患者的人肺样本中，研究者观察到类似模式：受损区域的瘢痕细胞簇常同时表达 BCL-2 和衰老标志，这突出了小鼠研究的临床相关性。

将生存机制转为对付瘢痕的武器

鉴于 BCL-2 已是某些血液癌症的靶点，团队提出是否可以用临床获批的 BCL-2 抑制药来削弱这些持续存在的促瘢痕成纤维细胞。他们在瘢痕稳固形成后，用药物 Venetoclax 处理纤维化小鼠。在接下来的四周内，成纤维细胞数量下降、衰老标志减少、胶原水平降低。影像与显微图显示先前被致密化的肺区变得更为通透，血氧测量也有所改善。重要的是，并非所有支持性细胞都同样受影响，提示该治疗优先清除那些最依赖生存信号、推动瘢痕的成纤维细胞。

这对未来呼吸意味着什么

该研究支持一个简单但有力的观点：当成纤维细胞被允许无视正常的死亡信号时，它们会久留原位、就地衰老，并推动肺部持久性瘢痕。通过阻断它们的关键生存蛋白 BCL-2，或许不仅能减缓纤维化，还能主动清除最有害的细胞，重新开放受损组织。尽管还需更多研究以评估在人类中使用的安全性与时机，这些发现提出了一个可能性：通过重新利用现有的一类药物，或能将顽固、永久的肺部瘢痕转变为机体最终可以开始逆转的状态。

引用: Redente, E.F., Song, T., Javkhlan, N. et al. Conditional BCL-2 Expression in Fibroblasts Promotes Persistent Pulmonary Fibrosis which is Reversible by Therapeutic BCL-2 Inhibition. Nat Commun 17, 3317 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69865-4

关键词: 肺纤维化, 成纤维细胞, 细胞衰老, BCL-2 抑制, 肺再生