接受CD19 CAR T细胞疗法的白血病患者长期反应的免疫代谢决定因素

为何有些癌症患者能长期处于缓解期

对于许多患有侵袭性血液癌——B细胞急性淋巴细胞白血病的人来说，一种名为CD19 CAR T细胞治疗的个体化疗法可以清除可见的疾病。然而，在相当大比例的患者中，癌症会在数月后复发。本研究提出了一个简单但关键的问题：在那些享有长期缓解的患者与快速复发的患者之间，工程化免疫细胞有何不同——我们能否在这些细胞进入患者体内之前有意构建出更优质的细胞？

像耐力运动员一样运行的工程化细胞

研究人员随访了16名难治性白血病成年人，这些患者均对CD19 CAR T细胞治疗初始有反应。半数患者长期保持缓解，而另一半在大约四到五个月内复发。通过比较这两组患者所输注的细胞制剂，研究团队发现长期缓解者的CAR T细胞在代谢上更为强健。这些细胞并非主要依赖快速的糖代谢爆发，而是更倾向于较慢、效率更高的“耐力”能量系统。它们表现出更高的氧化磷酸化（细胞的发电路径）、更多使用脂肪作为燃料，以及在一种糖代谢旁路中更活跃——该旁路为DNA和抗氧化物质的合成提供构建块。相反，短期缓解者的细胞显示出更强的激活迹象，但缺乏这种平衡且燃料灵活的状态。

细胞内的能量工厂结构

放大观察CAR T细胞内的微小发电站——线粒体，科学家们发现了显著的结构差异。长期缓解者的细胞总体携带更多线粒体，这些细胞器的内褶更紧密、更紧凑，这种形态在先前研究中与高效的能量产生和强健的免疫功能有关。这些特征不仅出现在工程化细胞中，也出现在同一患者的非工程化T细胞中，暗示某些人在进入治疗时就带有更具弹性的免疫“硬件”。然而，通常用于区分短寿命“战斗型”细胞与长寿命“记忆型”细胞的表面标志在两组间看起来相似，这表明传统检测可能漏掉位于代谢线路中的关键细胞质量差异。

骨髓：滋养或受限的环境

故事并未随着细胞输注而结束。研究团队分析了治疗后一个月的骨髓样本，此时CAR T细胞正在与任何残留的白血病作斗争。在长期缓解者中，这些细胞进入了一种高度活跃但可适应的状态，表现为以蛋白mTOR及其相关分子为中心的营养感知通路的强烈信号传导。与此同时，这些患者的骨髓液中含有更高水平的特定氨基酸和其他已知可增强该通路并支持T细胞生长与功能的代谢物。相比之下，短期缓解者的CAR T细胞显示出更多疲惫的迹象，骨髓环境在代谢上对细胞的支持也较差，这意味着细胞的内在适应性与其所处的微环境共同影响反应的持久性。

教会治疗细胞休息与重置

凭借这些线索，研究者测试能否有意重塑源自短期缓解者的CAR T细胞。在制造过程中，他们短时让细胞暴露于雷帕霉素——一种抑制mTOR活性的药物，且在其他临床情境中已有应用。该暂时性的“代谢刹车”减少了即时过度激活，使细胞转向更为静息、类似记忆的表型，具备更大的备用能量能力，并改变了它们的线粒体结构。当这些经改造的细胞被注入携带人类白血病的小鼠体内时，它们扩增得更好、更有效地控制肿瘤，并与标准CAR T细胞相比延长了小鼠的存活期。同样的制造调整也改善了来源于长期缓解者的细胞，并在骨髓与中枢神经系统白血病模型中均有效。

这对未来患者可能意味着什么

对非专业读者而言，关键结论是：并非所有工程化免疫细胞都一模一样。能长期发挥作用的疗法更像训练有素的耐力跑者，而非迅速耗尽的短跑选手。它们的内在能量系统、线粒体结构以及在体内遇到的营养景观，共同决定了这些细胞能否巡逻数月甚至数年以控制癌症。该研究表明，在制造过程中给予一次短暂且时机合适的既有药物剂量，可将CAR T细胞推向更具韧性的状态，并在前临床白血病模型中提升其表现。如果在更大规模的患者群体中得到证实，调控这些“活体药物”的代谢可能成为一种可行的方法，以延长缓解期并让更强大的细胞疗法惠及更多人、持续更久。

引用: Goldberg, L., Haas, E.R., Wu, J. et al. Immunometabolic determinants of long-term response in leukemia patients receiving CD19 CAR T cell therapy. Nat Commun 17, 2967 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69857-4

关键词: CAR T细胞疗法, 白血病, 免疫代谢, mTOR, 雷帕霉素