Foxl1通过激活PDGFRα和BMPs驱动肠上皮的绒毛化

肠道如何获得其内部地形

小肠的内壁看起来有点像密集的水下森林，布满了称为绒毛的微小指状突起。这些结构大幅增加了可用于吸收食物营养的表面积。本文揭示了在出生前，平滑的胎儿肠管如何重塑为这种复杂的地形，并确定了位于肠上皮下方的一类关键细胞和基因——Foxl1，帮助组织这一转变。

从光滑管腔到有纹理的表面

在哺乳动物早期发育阶段，肠道是由一层包裹在基质组织（间充质）外侧的上皮细胞构成的简单光滑圆柱体。随着胎儿生长，这一内表面必须转变为一系列脊和绒毛，以应对未来的消化功能。作者表明，这种称为绒毛化的重塑依赖于一群位于上皮下方的特定间充质细胞。这些细胞响应来自上皮层的信号并反过来发出指令，帮助上皮先弯曲，然后在未来绒毛的基底形成分裂区，在尖端形成更成熟的区域。

具有指挥作用的支持性细胞类型

研究聚焦于Foxl1——一种在贴近肠上皮下方的专门基质细胞群（被称为纤毛细胞前体）中活跃的基因。通过使用荧光报告小鼠和单细胞RNA测序，研究者发现这些Foxl1阳性细胞并非完全相同。它们分为两类相关的亚群：一类位于未来将成为绒毛尖端的区域下方，另一类位于未来绒毛间区（干细胞与祖细胞将驻留的地方）旁边。与绒毛相关的亚群强烈表达如PDGFRα和若干BMP家族蛋白等分子，这些因子已知会影响组织如何生长、折叠并抑制细胞增殖。

当“指挥者”缺席会发生什么

为了测试Foxl1的重要性，团队研究了缺失该基因的小鼠。这些动物在胎儿阶段形成的绒毛更少且出现得更晚，其小肠显示为较长的脊而非规则间隔出现的绒毛。显微镜和分子分析表明，尽管Foxl1阳性的纤毛细胞在数量上仍在，但它们丧失了大量的PDGFRα和BMP活性。因此，正常应当限制细胞增殖并帮助区分绒毛与绒毛间区域的BMP信号被削弱。增殖标记和促生长通路的标志扩散到本应已成熟的区域，通常用以播种绒毛的上皮折叠模式被扰乱。一些失去与下方组织适当接触的表面细胞随后发生死亡，强调了机械组织和信号传导的紧密关联。

微调组织方向与细胞类型

除了生长控制之外，Foxl1阳性的纤毛细胞还影响细胞的排列与分化。作者发现这些细胞通过基因Fat4帮助激活平面细胞极性程序——向细胞传达“横向”方向的信号。缺失Foxl1时，绒毛相关纤毛细胞群中Fat4的表达下降，邻近的基质细胞未能沿正在形成的绒毛重新定向，标志未来绒毛边缘的特征性边界折叠也减少。同时，上皮细胞群从分泌谱系祖细胞（以后将产生黏液和激素）偏向更多未分化、处于增殖状态的细胞。早期分泌细胞的标志物，包括未来产生黏液的杯状细胞，在Foxl1缺失的肠道中短暂减少。

这对健康肠道有何意义

总体而言，这些发现将Foxl1阳性的纤毛细胞描绘为局部指挥者，将进入的发育信号转化为协调的程序：它们提升PDGFRα和BMP信号通路以决定绒毛升起的位置与细胞的增殖区，并激活极性线索以对齐组织结构。去除Foxl1后，绒毛形成延迟、边界模糊、专门的分泌细胞出现延后，尽管在出生前其他因素最终会有所补偿。对普通读者而言，关键信息是：位于肠上皮下方的一层薄薄的支持细胞，默默地编排着肠道内表面如何成为高度折叠、效率极高的吸收器官——这是出生后生命所必需的重要步骤。

引用: Zhu, G., Rozenberg, G., Lahori, D. et al. Villification of the intestinal epithelium is driven by Foxl1 through activation of PDGFRα and BMPs. Nat Commun 17, 3122 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69791-5

关键词: 肠绒毛, 肠道发育, 基质信号, Foxl1 纤毛细胞（telocytes）, 胎儿肠道