双联微管相关的tektin和酶差异性调控精子鞭毛的完整性与运动性

为何微小的尾部结构会影响生育力

对精子来说，游动能力至关重要。每个精子依靠一条细长的、鞭状的尾巴推动其到达卵子；当这条尾巴构建不正确或摆动方式异常时，就可能导致不育。本研究深入尾部的显微支架，探讨一个看似简单但重要的问题：哪些特定分子维持精子尾部的完整并确保正常运动，哪些分子在内部悄然调节其摆动？回答这一问题有助于解释男性中不同类型的精子活动力差异，并指向更精确的男性不育诊断方向。

精子尾部的内部骨架

每条精子尾部的核心是一种高度有序的支架，由空心的管状结构以经典的“9+2”模式排列：九对外周管围绕着两根中央管。这些双联管并非空无一物；它们内衬并装饰着数十种专门蛋白，这些蛋白加固结构并协调其摆动。作者聚焦于小鼠精子中的四种此类蛋白：两种形成丝状的“tektin”，用于加固管腔内部，和两种附着在相同框架上的酶——一类激酶和一类磷酸酶。通过高分辨率冷冻电子显微镜，他们绘制了这些蛋白的定位，并显示与呼吸道等类似摆动结构相比，精子尾部在结构上更为复杂，具有专为生殖调优的额外成分。

在小鼠中关闭关键基因

为了解这些蛋白在活体中的实际功能，研究团队构建了四条敲除小鼠系，分别完全缺失其中一个目标基因：Tekt1、Tekt5、Tssk6或Dusp21。随后他们检查了生育能力、精子计数、尾部形态和游动能力。缺失Tekt1或Tssk6的雄性尽管睾丸外观正常且精子数量正常，但完全不育。相比之下，缺失Tekt5或Dusp21的雄性能产生与健康小鼠相似的后代，尽管在某些情况下尾部行为出现细微变化。该结果表明，并非所有看似相似的尾部蛋白重要性相同：有些对生育至关重要，另一些则更可有可无或可被其他分子补偿。

结构丝如何维持尾部稳定性

tektin像沿着双联管内部延伸的加固杆。在缺失TEKT1的精子中，冷冻电子显微镜显示整个内部tektin丝束几乎完全缺失，同时数种依赖该丝束锚定的伴随蛋白也消失。总体的管状排列仍可见，但更常出现错位或部分紊乱，尾部更易弯曲或盘绕。使用超声波等机械试验使结构震散的实验表明，这些缺乏tektin的尾部更容易分解为自由构件，显示支架更脆弱、强度更低。相比之下，缺失精子特异性TEKT5的小鼠仅丢失一小部分内部蛋白，对尾部结构和游动性的影响较轻，这进一步支持了保守的TEKT1为运动的主干束这一观点。

内部酶如何微调运动

研究的两种酶位于或靠近同一双联管，但以不同方式工作：它们通过添加或移除磷酸基团来调节许多尾部蛋白的化学“开/关”状态。激酶TSSK6被证明至关重要。来自Tssk6敲除小鼠的精子常常完全缺失尾部或尾部严重弯曲，运动模式极为异常。对蛋白磷酸化模式的详细分析显示，许多尾部组分的数百个位点发生失调，包括那些对头部与尾部连接重要的位点。换言之，当这一单一酶缺失时，协调摆动和结构完整性的整个内部信号网络都会紊乱。相比之下，移除磷酸酶DUSP21产生的精子出乎意料地接近正常，提示其他磷酸酶可补偿其缺失。

将小鼠遗传学与人类不育联系起来

通过将深度结构成像与全局蛋白及磷酸化测量相结合，研究表明一些内部尾部蛋白主要充当物理加固件，而另一些则作为摆动机械的控制旋钮。缺失TEKT1会导致看起来大体正常但游动乏力的精子——这一模式类似于某些患者，他们的精子尾部结构完整却活动迟缓。另一方面，缺失TSSK6则引起剧烈的尾部畸形，类似于男性中一种严重病症，其中许多精子缺失、弯曲或盘绕尾部。

引用: Liu, Q., Zhou, L., Liang, X. et al. Doublet microtubule-associated tektins and enzymes differentially regulate sperm flagellar integrity and motility. Nat Commun 17, 3316 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69714-4

关键词: 精子鞭毛, 男性不育, 微管结构, 蛋白质磷酸化, 小鼠遗传学