冠状病毒对tRNA表转录组进行重新编程以有利于病毒蛋白表达

病毒如何劫持细胞的“阅读”系统

当冠状病毒侵入我们的细胞时，它们面临一个基本却严重的难题：它们的遗传“拼写”与人细胞通常读取并将遗传信息翻译为蛋白质的方式不匹配。尽管如此，这些病毒仍能大量合成病毒蛋白并高效传播。本研究揭示了冠状病毒如何悄然改写细胞译码机械的一个细微层面——传递RNA（tRNA）上的化学修饰——以使形势倾向于病毒蛋白的产生。

遗传“拼写”的隐秘语言

我们的遗传密码使用三字母单词，称为密码子，来指定氨基酸，即蛋白质的构件。许多氨基酸可以用不止一种方式“拼写”，细胞通常偏好某些拼写方式，因为与之匹配的tRNA更为丰富。人细胞倾向于偏好以G或C结尾的密码子，而冠状病毒基因组则异常富含以A或U结尾的密码子，这些密码子按理说应当被较低效地翻译。与此同时，tRNA自身在关键位置携带小的化学标签，用以微调它们识别特定密码子的能力。这些修饰构成了一个动态的“表转录组”，在应激状态下可以被重塑，以优先生产某些蛋白质。

病毒与细胞应激模式的契合

作者们分析了人类冠状病毒的密码子使用，并将其映射到已知的tRNA修饰上。他们鉴定出四种特定的tRNA标记——称为肌苷（I）、奎嗪（Q）、mcm5U/mcm5s2U，以及m5C/f5C——这些标记对于解码冠状病毒基因组中富集的以A或U结尾的密码子尤其重要。随后，他们用SARS-CoV-2（高致病性病毒）和HCoV-OC43（通常引起轻度感冒）的病毒感染了人源性肺细胞。在两种情况下，感染都会在细胞内触发强烈的DNA 损伤和氧化应激反应。这些正是已知会以有利于应激响应蛋白翻译的方式重塑tRNA修饰的应激通路。事实证明，病毒基因组已经与这种应激状态下的译码景观相匹配。

重写tRNA装饰以有利于病毒

研究者们使用高度灵敏的质谱和专门的tRNA测序在感染期间测量了tRNA修饰和丰度。他们发现，两种病毒都降低了I修饰的水平并在关键的“摇摆”位点（tRNA读取密码子第三位的位点）上提高了mcm5U。这些变化使tRNA更善于识别冠状病毒过度使用的以A或U结尾的密码子，同时削弱了对宿主偏好密码子的倾向。在HCoV-OC43感染中，Q的水平也被提升，进一步增强了对病毒基因中常见的若干以U结尾密码子的解码能力。其他一些影响tRNA稳定性和折叠的修饰则被降低，可能略微放松了质量控制，从而加速翻译。重要的是，这些变化主要发生在现有的tRNA上；关键tRNA的总体数量几乎没有改变，因此这是一种快速、可逆的化学性重新编程，而不是缓慢地重写tRNA库存。

作为病毒同谋的酶——也是药物靶点

研究组接着考察了那些安装或移除这些tRNA修饰的酶。在感染期间，若干此类酶的细胞水平发生了与观察到的修饰变化相符的变化——例如，添加mcm5U和Q的酶变得更为丰富，而促进f5C或I的酶则被下调。当研究者有意减少支持“有利于病毒”修饰的酶时，病毒蛋白水平下降。相反，强制使细胞过表达能够恢复不利于病毒的I或f5C状态的酶，也会抑制病毒蛋白合成。这些酶自身的编码在密码子上也存在偏倚，偏向于它们所帮助强化的密码子，从而在系统被朝某一方向推动时形成自我强化回路。

为何这对未来暴发至关重要

简而言之，这项研究表明冠状病毒已进化出使其遗传“拼写”与受应激的人细胞读取RNA的方式相匹配的特性。通过诱导应激反应，病毒将tRNA修饰系统推向一种状态，使病毒信息比许多宿主信息更有效地被读取。这种针对特定密码子和修饰的劫持在不同的冠状病毒之间似乎是共有的，并可能存在于具有类似密码子偏好的其他RNA病毒中。由于关键步骤由宿主酶而非病毒酶执行，它们为广谱抗病毒药物提供了有前景的靶点。原则上，未来的疗法可以通过阻断或逆转那些赋予病毒基因组译码优势的特定tRNA修饰来削弱病毒复制，甚至可能对尚未充分了解行为的新出现冠状病毒有效。

引用: Muscolino, E., Puig-Torrents, M., Buigues Bisquert, J. et al. Coronaviruses reprogram the tRNA epitranscriptome to favor viral protein expression. Nat Commun 17, 2944 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69700-w

关键词: tRNA 修饰, 冠状病毒 翻译, 密码子 使用, 病毒 应激反应, 广谱 抗病毒药物